Dobexil H Cipky, Dobexil

Dobexil H - 10 cipku

Informace o produktu

Cipky Dobexil H sup pouzivaji dospeli a mladistvi jako podpurnou lecbu pri hemoroidech a dalsich onemocnenich konecniku, jako jsou bolestive trhliny kuze (analni fisury) a svedeni v okoli konecniku (pruritus ani). Cipky Dobexil H sup potlacuji zanet a mirni priznaky, jako jsou zdureni, bolest a paleni ve vsech stadiich techto onemocneni. Cipky Dobexil H sup jsou vhodne zejmena, je-li pritomno svedeni.

Dobexil H sup je pripravek pro mistni pouziti, ktery obsahuje smes latek tlumicich priznaky hemoroidalnich a dalsich onemocneni konecniku.

Dobesilan vapenaty upravuje porusenou funkci sten hemoroidalnich zil, tlumi jejich zvysenou propustnost, zvysuje jejich odolnost a snizuje tvorbu otoku. Lidokain mistne znecitlivuje sliznici a kuzi a tim snizuje svedeni a bolest. Na postizena mista priznive pusobi i mastny charakter cipkoveho zakladu, tvoriciho hmotu cipku, ktery brani sliznici pred mechanickym a chemickym drazdenim.

ICN Czech Republic a. s. Roztoky u Prahy, CR.

Drzitel registracniho rozhodnuti:

Valeant Czech Pharma s. r.o. Praha, CR.

Slozeni - ucinne latky:

Calcii dobesilas monohydricus 250 mg, Lidocaini hydrochloridum monohydricum 40 mg v 1 cipku.

Slozeni - pomocne latky:

Cipkovy zaklad H 15 a W 35, antioxydant pro tuky s butylhydroxytoluenem.

Antihemoroidalum (k osetreni hemoroidu).

Cipky Dobexil H sup se nesmeji pouzivat pri zname precitlivelosti na ucinne latky nebo na cipkovy zaklad, pri tezsim onemocneni srdce a ledvin. Pripravek neni urcen pro deti do 15 let.

Cipky Dobexil H sup v doporucenem davkovani vyvolavaji nezadouci ucinky jen zridka. U citlivych jedincu se mohou vyskytnout alergicke reakce, napr. kozni vyrazky nebo podrazdeni konecniku, ktere se projevuje jako paleni a svedeni.

Pri vyskytu techto nezadoucich ucinku nebo jinych neobvyklych reakci se poradte o dalsim pouzivani pripravku s lekarem.

Vzajemne ovlivneni ucinku cipku Dobexil H sup a jinych soucasne pouzivanych leku neni znamo. V pripade, ze uzivate jine leky, a to na lekarsky predpis i bez nej, poradte se o vhodnosti podavani cipku Dobexil H sup s lekarem.

V pripade predepisovani jinych leku upozornete lekare, ze pouzivate Dobexil H sup cipky – lek na hemeroidy.

Tehotenstvi a kojeni:

Pripravek se nepouziva v tehotenstvi a pri kojeni.

Cipky si zavadeji dospeli a mladistvi do konecniku pokud mozno po stolici a po omyti, 2krat denne (rano a vecer) jeden cipek.

Pred pouzitim uvolnete cipek roztrzenim nastrizene folie nad spickou cipku.

Nedojde-li do 7 dnu k ustupu obtizi nebo naopak dojde ke zhorseni obtizi ci se vyskytnou neobvykle reakce, poradte se o dalsim pouzivani pripravku s lekarem. Nektere priznaky tohoto onemocneni, zejmena krvaceni a bolest, mohou byt priznaky jinych onemocneni, ktera je treba vcas lecit.

Pri onemocnenich konecniku (hemeroidy) je zvlast dulezite dbat o hygienu a pecovat o pravidelnou stolici. Je proto nutne pit dostatecne mnozstvi tekutin, jist malo korenenou stravu obsahujici vlakninu. Pri nahodnem poziti cipku ditetem ihned vyhledejte lekare.

Uchovavejte pri teplote do 25 st. C, v puvodnim vnitrnim obalu, aby byl pripravek chranen pred svetlem a vlhkem. Chranit pred mrazem.

Dobexil H sup cipky musi byt uchovavany mimo dosah a dohled deti a nesmi byt pouzivany po uplynuti doby pouzitelnosti vyznacene na obalu.

Parametry

Soucasti prezentace jsou take leky na predpis a volne prodejne leky k vnitrnimu nebo zevnimu uziti. Ctete pozorne pribalovou informaci! Pouziti konzultujte se svym lekarem ci lekarnikem. Nenabadame Vas k nevhodnemu, neprimerenemu nebo neopodstatnenemu uzivani leku, pouze Vam nabizime priznivejsi cenu prostrednictvim nakupu v nasi online lekarne. Prectete si, prosim cele prohlaseni. Tento web pouziva k poskytovani sluzeb, personalizaci reklam a analyze navstevnosti soubory cookie. Pouzivanim tohoto webu s tim souhlasite.

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Antikoncepce Vreya, Vreya

antikoncepce Vreya

Dobry den, mela bych dotaz ohledne HA Vreya. Pouzivam ji uz priblizne rok, ale porad si nejsem jista, jestli se na ni muzu opravdu spolehat jako na antikoncepci, nebo jen jako pripravek na akne. Kdyz mi ji gynekolozka predepsala, rekla, ze pohlavni styk mit muzu. Ve vsech informacich o Vreye ale stoji, ze se nema pouzivat jen jako antikoncepce. Jsem z toho zmatena. Posledni tri mesice pohlavne ziju, ale bojim se, jestli nemuzu otehotnet. Chtela bych se tedy zeptat, musim pouzivat i jine druhy antikoncepce krome vreya? Pusobi jako antikoncepce i v pauzovem tydnu?

Dobry den, antikoncepci VREYU jsem mela predepsanou na akne. Akne me trapi delsi dobu a zadne masticky, vodicky mi na to nezabirali. Poprve jsem mela nasazenou antikoncepi DIANE 35, akne mi jeste zhorsila. Vreya mi to mozna zlepsila v tom, ze nemam zarudle pupinky, jako sem mivala, ale stejne, nepocituji zadny efekt, naopak chvilema zhorseni. Nevim uz, jak plet lecit. Samozrejmne antikoncepce ma na kazdyho ucinky jiny. Nekomu treba VREYA sedne, nekomu ne. Ja s ni moc spokojena nejsem. Plet se mi vzdy zlepsi, kdyz ji doberu, a cekam na menstruaci. Jana

16. cervence 2008, 19:32:30

Ahoj:o)pouzivam taky tuhle antikoncepci:-)Minuly rok sem mela strasne akne. tak sem zasla na kozni a ta mi predepsala leky curacne. u k tery se musi brat i antikoncepce. leci se to sice dlouho ale vysledek ja vynikajici mohu vsem doporucit:o)

24. cervence 2009, 23:03:21

Ahoj, vreyu beru uz skoro rok, predtim sem brala jeanine, coz je uplne to stejne jen dvakrat drazsi a co se tyce pribirani, tak se mi jen trosku zvetsily prsa, jinak ani kilo navic. ) takze kdo se boji, tak nemusi. Ale je pravda, ze kazde telo reaguje jinak, moje problemy s akne se sice zlepsily, ale znam i pripady, kdy doslo k uplnemu vymizeni. Takze stejne tak nekdo nemusi priprat ani kilo, nekdo pribere na zadku a moji kamaradce se dokonce podarilo zhubnout s diane 35, coz je to stejny vlastne. Ale i tak vetsina preparatu je ted udelana tak, aby se po nich nepribiralo.

16. listopadu 2008, 11:23:12

Cauky. Vreyu beru od zacatku cervence 2008,a jestlize jde o akne tak nekdy ho mam malo nekdy zase vyrasi. jak se tu docitam je to u kazdeho jine. v celku me zarazilo kdyz jsem si hend ten den koupeni teto antikoncepce precetla pribalovy letacek a je to spise lecba akne a ne pouze antikoncepcni pripravek tka me to zdesilo co kdyz nahodou otehotnim. nevim jestli tomu verit ze to opravdu otehotneni zabranuje ale radsi to nebudu riskovat s pritelem naostro:)co se tyce vahy. ano pribrala jsem 5 kg a vaha s emi zastavila ale je to na me videt naroostl mi zadek vazim 57. a pribrala jsem i v bocich. a vyrostli mi i prsa. jinak jsme s antikoncepci zatim spokojena ale bojim se te vahy. tak drzim palce holky:)cauky

14. prosince 2008, 21:32:52

Ahoj, Vreyu beru rok a pul a nemam si na co stezovat. Akne nemam zadne, i kdyz ani pred tim jsem na nej nijak moc netrpela. Zadnou jinou ochranu pri sexu nepouzivam a jeste jsem neotehotnela, takze podle me je to spolehliva antikoncepce. A pribrala jsem asi jedno kg, protoze mi trochu vyrostly prsa. -)

20. ledna 2009, 09:29:46

ahoj chci se zeptat od kdy mohu spat se svym pritelem bez ochrany aniz bych otehotnela?

14. zari 2009, 18:05:18

Ahoj, Vreyu sem teprve dostala a doufam, ze zabere hlavne po strance akne samosebou i po te druhe strance. A cetla jsem tu, ze se muze i projevit hustota vlasu. Coz me opravdu tesi pac mam taky par chlupu takze super. Jinac bch potrebovala kapek radu jesis tim mate nekdo zkusenosti coz asi jo. Kdy by se mela antikoncepce zacit brat jestli pri prvni dnu menstruace nebo uplne na konci? Mamka ji brala na konci, ale me to pride divne. Kdyby ste mi chtel nekdo poradit tak pls pisnete na email: Andrejulinka13@seznam. cz. Diky moooc. Vas verny ctenar Andous:)

20. ledna 2009, 16:02:55

Ahojte! Citala so Vase prispevky a chem pridat aj svoj. Moja kozna lekarka mi predpisala vrayu, ku tabletkam Roaccutane, lebo som mala velmi zle akne. Mozem povedat ze tie tabletky Roaccutane su naozaj super, ale je potrebne brat aj antikoncepciu. Takze rada by som odporucila dievcatam ktore maju problem s akne aby sa porozpravali so svojou koznou lekarakou o tych tabletkach. Je mozne ze Vam ich nepredpise lebo ze nebude to Vase akne az take zle. Ale za pokus to stoji. Da sa povedat ze ja som svoju doktorku vzdy presviedcala, a podarilo sa to. Som snimi naozaj spokojna. Ale je tam velmi dolezita jedna vec. Pocas liecby Roaccutane a par mesiacov po nej sa nesmi otehotniet. Sposobilo by to poskodenie babetka. Preto vsade vam uz predpisu aj antikoncepciu. Aj po ukonceni liecby beriem nadalej Vreyu a verim, ze ked prestanem uzivat vreyu tak sa mi akne nevrati. co sa tyka hmotnosti, trosicku som pribrala. Ale zasa plet sa mi naozaj zlepsila. Som spokojna. Caute

2. unora 2009, 12:55:45

tak to pockej az to vysadis je to jednim slovem hruza! Musela jsem zacit brat novou antikoncepci aby se plet srovnala. Antikoncepce problemy jen zakryva!

9. listopadu 2015, 22:00:16

Zdravicko, vreyu uzivam mesic, prave se chystam na druhy blistr. A ctu si tak pribalovy letak a ted tam vidim Vreya ma take antikoncepcni ucinky, ale pouziva se pouze pro lecbu vyse uvedenych podminek, pukud je treba hormonalni lecby. Tento pripravek se nesmi pouzivat pouze jako antikoncepcni prostredek. Celkem me to zarazilo, psala sme okamzite kamaradce, co to ma jako znamenat a ta mi nijak neporadila. Tak sme se vrhla na hledani na internetu, az najdu tady tuhle diskuzi. Procitala sme si to a uklidnilo me to, myslim, ze se neni ceho bat. Nasi lekari snad vedi, co nam predepisuji, kdyz jim rekneme, co chceme. ) Tak se mejte. )

18. unora 2009, 16:30:12

Ahoj, take jsem prave zacala brat tuhle antikoncepci a jsem v soku co se tu docitam, je fakt, ze jsem pribalovej letak jeste necetla, ale doufam, ze doktor opravdu vi co mi predepisuje. Pa

18. unora 2009, 20:17:27

Uzivam Vreyu a momentalne som chora a beriem antibiotika Amoksiklav ovplyvni to ucinnky antikoncepcie.

Lekoptin ~ Pribalovy Letak, Skupina, Ucinky, Lekoptin

Lekoptin

Priloha c. 2 k rozhodnuti o prodlouzeni registrace sp. zn. sukls92715/2008

PRIBALOVA INFORMACE: INFORMACE PRO UZIVATELE

Prectete si pozorne celou pribalovou informaci drive, nez zacnete tento pripravek uzivat.

Ponechte si pribalovou informaci pro pripad, ze si ji budete potrebovat precist znovu. Mate-li jakekoli dalsi otazky, zeptejte se sveho lekare nebo lekarnika. Tento pripravek byl predepsan Vam. Nedavejte jej zadne dalsi osobe. Mohl by ji ublizit, a to i

tehdy, ma-li stejne priznaky jako Vy.

Pokud se kterykoli z nezadoucich ucinku vyskytne v zavazne mire, nebo pokud si vsimnete

jakychkoli nezadoucich ucinku, ktere nejsou uvedeny v teto pribalove informaci, prosim, sdelte to svemu lekari nebo lekarnikovi.

V pribalove informaci naleznete:

1. CO JE PRIPRAVEK LEKOPTIN A K CEMU SE POUZIVA

Pripravek Lekoptin je antagonistou vapniku. Rozsiruje velke koronarni cevy, a v dusledku toho zlepsuje prutok krve.

Pripravek Lekoptin se pouziva pri poruchach srdecniho rytmu:

paroxysmalni supraventrikularni tachykardii

fibrilaci sini/flutteru sini s rychlym AV vedenim (s vyjimkou WPW syndromu).

Zahajovaci lecba nestabilni anginy pectoris, jestlize nejsou indikovany nitraty a/nebo betablokatory.

2. CEMU MUSITE VENOVAT POZORNOST, NEZ ZACNETE PRIPRAVEK LEKOPTIN

Neuzivejte pripravek Lekoptin:

jestlize jste precitlively/a na lecivou latku verapamil-hydrochlorid nebo kteroukoli z pomocnych

latek pripravku Lekoptin

v pripade kardiovaskularniho soku

v pripade akutniho infarktu myokardu s komplikacemi (pomaly tep (bradykardie), nizky krevni

tlak (hypotenze), selhani leve komory)

v pripade vyrazne poruchy prevodu vzruchu (jako je SA nebo AV blok stupnu II a III)

v pripade poruchy srdecniho rytmu (sick sinus syndrom)

v pripade srdecniho selhani (manifestni srdecni nedostatecnost)

1. Co je pripravek Lekoptin a k cemu se pouziva 2. Cemu musite venovat pozornost, nez zacnete pripravek Lekoptin pouzivat 3. Jak se pripravek Lekoptin pouziva 4. Mozne nezadouci ucinky 5. Jak pripravek Lekoptin uchovavat 6. Dalsi informace

v pripade fibrilace/flutter sini a soucasne pritomneho WPW syndromu (zvysene riziko indukce

jestlize jste tehotna nebo pokud kojite.

Pripravek Lekoptin se nesmi podavat pacientum, kteri uzivaji betablokatory (s vyjimkou intenzivni lekarske pece).

Zvlastni opatrnosti pri pouziti pripravku Lekoptin je zapotrebi:

v pripade AV blokady stupne I (choroba systemu elektrickeho vedeni v srdci)

v pripade nizkeho krevniho tlaku (systolicky krevni tlak nizsi nez 90 mmHg)

v pripade pomaleho tepu (puls pod 50 tepu za minutu)

v pripade vyrazne porusene funkce jater

v pripade chorob s poruchou nervosvaloveho prenosu (myasthenia gravis, Lambert-Eatonuv

syndrom, pokrocila Duchenneova svalova dystrofie)

v pripade komorove tachykardie se sirokym komplexem QRS (> 0,12 sekundy)

v pripade akutni nestabilni anginy pectoris. V tomto pripade intravenozni pouziti vyzaduje

peclivou diagnozu a prisne monitorovani.

Vzajemne pusobeni s dalsimi lecivymi pripravky

Prosim, informujte sveho lekare nebo lekarnika o vsech lecich, ktere uzivate nebo jste uzival(a) v nedavne dobe, a to i o lecich, ktere jsou dostupne bez lekarskeho predpisu, bylinnych pripravcich nebo prirodnich produktech. Se svym lekarem byste mel/a zvlaste probrat, zda je bezpecne pouzivat pripravek Lekoptin v pripade, ze uzivate nektery z nasledujicich leku:

antiarytmika (leky k lecbe poruch srdecniho rytmu, napr. amiodaron, chinidin)

antihypertenziva, prazosin (leky k lecbe vysokeho krevniho tlaku)

diuretika (odvodnovaci tablety)

vasodilatatory (leky k rozsireni cev)

digoxin (lek k lecbe problemu se srdcem)

peroralni antikoagulancia (leky na redeni krve)

salicylaty (kyselina acetylsalicylova)

sulfonamidy a derivaty sulfonylmocoviny (leky k lecbe cukrovky)

vapnikove soli a vitamin D

lithium (lek k lecbe manie nebo depresi)

rifampicin (lek k lecbe tuberkulozy)

leky blokujici nervosvalovy prenos (leky blokujici nervosvalovy prenos v miste nervosvalove

plotenky, ktere zpusobuji ochromeni dotcenych kosternich svalu)

azolova fungistatika (napr. klotrimazol nebo ketokonazol) – leky k leceni houbovych infekci

inhibitory proteazy (napr. ritonavir nebo indinavir) – leky k leceni HIV infekci a AIDS

makrolidy (napr. erythromycin nebo klarithromycin) – antibiotika pouzivana k leceni infekci

cimetidin – lek pouzivany ke snizeni tvorby kyseliny v zaludku

hydantoin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, midazolam (leky pouzivane k leceni epilepsie)

simvastatin, lovastatin nebo atorvastatin (leky pouzivane k leceni vysokych hladin cholesterolu)

cyklosporin, pouzivany po transplantaci k potlaceni imunitniho systemu

theofylin (lek pouzivany pri lecbe chorob dychacich cest, jako je astma).

Uzivani pripravku Lekoptin s jidlem a pitim

Behem lecby pripravkem Lekoptin nepijte grapefruitovou stavu, protoze to by mohlo zvysit plasmaticke koncentrace verapamilu.

Tehotenstvi a kojeni

Jestlize jste tehotna (nebo mate za to, ze byste mohla byt) nebo pokud kojite, musite o tom informovat sveho lekare.

Jestlize jste tehotna nebo pokud kojite, nesmite pripravek Lekoptin uzivat.

Poradte se se svym lekarem nebo lekarnikem drive, nez zacnete uzivat jakykoliv lek.

Rizeni dopravnich prostredku a obsluha stroju

Pripravek Lekoptin muze mit vliv na pozornost, u jistych pacientu se mohou vyskytnout v souvislosti s poklesem krevniho tlaku ruzne reakce, jako je toceni hlavy nebo slabost, zejmena na zacatku lecby, pri zvysovani davky a v kombinaci s alkoholem. Pokud Vas tyto ucinky postihnou, muze byt Vase schopnost ridit nebo obsluhovat stroje zhorsena.

Dulezite informace o nekterych slozkach pripravku Lekoptin

Pripravek Lekoptin obsahuje sodik, nicmene v mnozstvi mensim nez 1 mmol (23 mg) sodiku na 2ml ampulku.

3. JAK SE PRIPRAVEK LEKOPTIN POUZIVA

Tento lecivy pripravek je urcen k podavani do Vasi zily (intravenozni podani). Vas lekar rozhodne, jakou davku budete potrebovat a jak casto se bude lecivy pripravek injikovat.

Obvykle denni davky jsou:

Dospeli a dospivajici s telesnou hmotnosti nad 50 kg

Zahajovaci davka 5 mg verapamil-hydrochloridu (odpovida 2 ml pripravku Lekoptin), v pripade potreby dalsich 5 mg verapamil-hydrochloridu po 5 az 10 minutach.

V pripade potreby muze byt podana nasledna kontinualni instilace 5 az 10 mg verapamil-hydrochloridu za hodinu v izotonickem roztoku chloridu sodneho, 5% roztoku glukosy nebo v jinych prihodnych roztocich (pH < 6,5), v prumeru az do celkove davky 100 mg verapamil-hydrochloridu za den.

Porucha jaternich funkci

U pacientu s poruchou jaternich funkci se muze biologicka dostupnost verapamil-hydrochloridu vyrazne zvysit. Z tohoto duvodu je nutno davkovani u techto pacientu titrovat s obzvlastni opatrnosti.

Davkova doporuceni pro deti

Pokud se vyskytnou projevy tachykardii indukovane srdecni nedostatecnosti (energeticke vycerpani myokardu), je pred intravenoznim podanim verapamil-hydrochloridu nezbytne podani digitalisu.

0,75 az 1,0 mg verapamil-hydrochloridu, coz odpovida 0,3 az 0,4 ml pripravku Lekoptin.

do 1 roku veku 0,75 az 2,0 mg verapamil-hydrochloridu, coz odpovida 0,3 az 0,8 ml pripravku Lekoptin.

1 az 5 let veku 2,0 az 3,0 mg verapamil-hydrochloridu, coz odpovida 0,8 az 1,2 ml pripravku Lekoptin.

6 az 14 let veku 2,5 az 5,0 mg verapamil-hydrochloridu, coz odpovida 1,0 az 2,0 ml pripravku Lekoptin.

Jakmile se ucinek objevi, musi byt injekce zastavena.

Intravenozni roztok se musi podavat pomalu (trvani injekce alespon 2 minuty), pricemz se pacient pozoruje, pokud je to mozne za monitorovani EKG a krevniho tlaku.

Pokud se lecba nestabilni anginy pectoris zahajuje intravenozne pomoci pripravku Lekoptin, musi byt co nejdrive prevedena na peroralni lecbu hydrochloridem verapamilu.

Injekce pripravku Lekoptin musi byt podavana pomalu intravenozne po dobu delsi nez 2 minuty.

Intravenozni pripravek Lekoptin smi podavat pouze lekar za trvaleho monitorovani EKG a krevniho tlaku.

Jestlize jste injekci pripravku Lekoptin nedostal(a)

Jestlize mate jakoukoli pochybnost, zda jste dostal(a) injekci tohoto pripravku, obratte se na sveho lekare nebo zdravotni sestru.

Rovnez se obratte na sveho lekare, pokud jste injekci dostal(a), ale stale se necitite dobre.

Jestlize jste dostal(a) vetsi davku pripravku Lekoptin, nez jste mel(a)

Jelikoz Vam bude tento pripravek podavan behem pobytu v nemocnici, neni pravdepodobne, ze by Vam jej bylo podano prilis malo nebo prilis mnoho. Pokud vsak mate jakekoli pochybnosti, obratte se na sveho lekare nebo lekarnika.

4. MOZNE NEZADOUCI UCINKY

Podobne jako vsechny leky, muze mit i pripravek Lekoptin nezadouci ucinky, ktere se ale nemusi vyskytnout u kazdeho.

Velmi caste (postihuji vice nez 1 pacienta z 10 )

Caste (postihuji 1 az 10 pacientu ze 100)

toceni hlavy nebo ospalost

Priloha c. 3 k rozhodnuti o prodlouzeni registrace sp. zn. sukls92715/2008

SOUHRN UDAJU O PRIPRAVKU

1. NAZEV PRIPRAVKU

Lekoptin injekcni roztok verapamili hydrochloridum

2. KVALITATIVNI A KVANTITATIVNI SLOZENI

1 ampulka se 2 ml injekcniho roztoku obsahuje 5 mg verapamili hydrochloridum. Jeden ml injekcniho roztoku obsahuje 2,5 mg verapamili hydrochloridum. Uplny seznam pomocnych latek viz bod 6.1.

Injekcni roztok Popis pripravku: ciry bezbarvy roztok, prakticky prosty viditelnych cizich castic.

4. KLINICKE UDAJE

4.1 Terapeuticke indikace

Poruchy srdecniho rytmu v pripadech:

paroxysmalni supraventrikularni tachykardie fibrilace sini/flutteru sini s rychlym AV vedenim (s vyjimkou WPW syndromu, viz bod 4.3)

Zahajovaci lecba nestabilni anginy pectoris, jestlize nejsou indikovany nitraty a/nebo betablokatory.

4.2 Davkovani a zpusob podani

Dospeli a dospivajici s telesnou hmotnosti nad 50 kg Zahajovaci davka 5 mg verapamil-hydrochloridu (odpovida 2 ml pripravku Lekoptin), v pripade potreby dalsich 5 mg verapamil-hydrochloridu po 5 az 10 minutach. V pripade potreby muze byt podana nasledna kontinualni instilace 5 az 10 mg verapamil-hydrochloridu za hodinu v izotonickem roztoku chloridu sodneho, 5% roztoku glukozy nebo v jinych prihodnych roztocich (pH < 6,5), v prumeru az do celkove davky 100 mg verapamil-hydrochloridu za den. Porucha jaternich funkci U pacientu s poruchou jaternich funkci se muze biologicka dostupnost verapamil-hydrochloridu vyrazne zvysit. Z tohoto duvodu je nutno davkovani u techto pacientu titrovat s obzvlastni opatrnosti.

Davkova doporuceni pro deti Pokud se vyskytnou projevy tachykardii indukovane srdecni nedostatecnosti (energeticke vycerpani myokardu), je pred intravenoznim podanim verapamil-hydrochloridu nezbytne podani digitalisu. Novorozenci 0,75 az 1,0 mg hydrochloridu verapamilu, coz odpovida 0,3 az 0,4 ml pripravku Lekoptin. Deti do 1 roku veku 0,75 az 2,0 mg hydrochloridu verapamilu, coz odpovida 0,3 az 0,8 ml pripravku Lekoptin. 1 az 5 let veku 2,0 az 3,0 mg hydrochloridu verapamilu, coz odpovida 0,8 az 1,2 ml pripravku Lekoptin. 6 az 14 let veku 2,5 az 5,0 mg hydrochloridu verapamilu, coz odpovida 1,0 az 2,0 ml pripravku Lekoptin. Jakmile se ucinek objevi, musi byt injekce zastavena. Intravenozni roztok se musi podavat pomalu (trvani injekce alespon 2 minuty), pricemz se pacient pozoruje, pokud je to mozne za monitorovani EKG a krevniho tlaku. Pokud se lecba nestabilni anginy pectoris zahajuje intravenozne pomoci pripravku Lekoptin, musi byt co nejdrive prevedena na peroralni lecbu hydrochloridem verapamilu.

Pripravek Lekoptin se nesmi pouzivat v pripadech:

hypersenzitivity na lecivou latku(y) verapamil-hydrochlorid nebo na kteroukoli pomocnou latku

pripravku Lekoptin (viz bod 6.1)

kardiovaskularniho soku akutniho infarktu myokardu s komplikacemi (bradykardie, hypotenze, selhani leve komory) vyrazne poruchy prevodu vzruchu (jako je SA nebo AV blok stupnu II a III) syndromu choreho sinu manifestni srdecni nedostatecnosti fibrilace/flutteru sini a soucasne pritomneho WPW syndromu (zvysene riziko indukce komorove

tehotenstvi a kojeni.

Pripravek Lekoptin se nesmi intravenozne podavat pacientum, kteri uzivaji betablokatory (s vyjimkou intenzivni lekarske pece) (viz take bod 4.5).

4.4 Zvlastni upozorneni a opatreni pro pouziti

Zvlaste peclivy lekarsky dohled je potrebny v pripadech:

AV blokady stupne I nizkeho krevniho tlaku (systolicky krevni tlak nizsi nez 90 mmHg) bradykardie (puls pod 50 tepu za minutu) vyrazne porusene funkce jater (viz bod 4.2) chorob s poruchou nervosvaloveho prenosu (myasthenia gravis, Lambert-Eatonuv syndrom,

pokrocila Duchenneova svalova dystrofie)

komorove tachykardie se sirokym komplexem QRS (> 0,12 sekundy) akutni nestabilni anginy pectoris. V tomto pripade intravenozni pouziti vyzaduje peclivou diagnozu

a prisne monitorovani.

Zvlastni upozorneni tykajici se pomocnych latek Pripravek Lekoptin obsahuje sodik, nicmene v mnozstvi mensim nez 1 mmol (23 mg) sodiku na 2ml ampulku.

4.5 Interakce s jinymi lecivymi pripravky a jine formy interakce

Antiarytmika, betablokatory, inhalacni anestetika Reciprocni zvyseni kardiovaskularnich ucinku (AV blokada vyssiho stupne, pokles srdecni frekvence vyssiho stupne, vyskyt srdecni nedostatecnosti, potencovany pokles krevniho tlaku). Pripravek Lekoptin se nesmi podavat intravenozne pacientum lecenym betablokatory (s vyjimkou intenzivni pece) (viz take bod 4.3). Antihypertenziva, diuretika, vasodilatatory Zesileni antihypertenzniho ucinku. Digoxin Zvyseni plasmatickych koncentraci digoxinu v dusledku snizene renalni exkrece (jako opatreni je nutno venovat pozornost symptomum predavkovani digoxinu a – v pripade potreby – snizit davku glykosidu, pripadne po stanoveni plasmatickych koncentraci digoxinu). Chinidin U pacientu s hypertrofickou kardiomyopatii muze soucasne podavani pripravku Lekoptin a chinidinu vest k vyrazne hypotenzi, a tudiz je u techto pacientu nutno se kombinacni lecbe temito leky vyhnout. Peroralni antikoagulancia, hydantoin, salicylaty, sulfonamidy a derivaty sulfonylmocoviny Jelikoz je pripravek Lekoptin silne vazan na proteiny, musi byt u pacientu, kteri uzivaji jine leky silne vazane na proteiny (peroralni antikoagulancia, hydantoin, salicylaty, sulfonamidy a derivaty sulfonylmocoviny), pouzivan opatrne. Vapnikove soli a vitamin D Vapnikove soli a vitamin D mohou farmakologicke ucinky verapamilu oslabit. Kvuli moznemu antagonismu je nutno se pouzivani vapniku vyhnout (potencialni hyperkalcemie). Lithium Pripravek Lekoptin muze mit vliv na serove hladiny lithia, a tudiz musi byt pacienti uzivajici obe leciva peclive sledovani. Rifampicin Lecba rifampicinem muze snizit biologickou dostupnost pripravku Lekoptin. Leky blokujici nervosvalovy prenos Pri soucasnem pouzivani pripravku Lekoptin a leku blokujicich nervosvalovy prenos musi byt jejich davky peclive upraveny. Ethanol Zpomalene odbouravani ethanolu a zvysene hladiny ethanolu v plasme, takze verapamil zesiluje ucinky alkoholu. Interakce v dusledku izoenzymu 3A4 cytochromu P450 Verapamil-hydrochlorid je metabolizovan v jatrech hlavne izoenzymem 3A4 cytochromu P450, pricemz tento enzym inhibuje.

V tomto ohledu je treba dbat na nasledujici interakce: Jine inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450, jako jsou azolova fungistatika (napr. klotrimazol nebo ketokonazol), inhibitory proteazy (napr. ritonavir nebo indinavir), makrolidy (napr. erythromycin nebo klarithromycin) a cimetidin Zvyseni plasmatickych hladin verapamil-hydrochloridu a/nebo plasmatickych hladin techto leciv v dusledku (reciprocniho) vlivu na degradaci. Induktory izoenzymu 3A4 cytochromu P450, jako je fenytoin, rifampicin, fenobarbital, karbamazepin Snizeni plasmatickych hladin verapamil-hydrochloridu a oslabeni ucinku hydrochloridu verapamilu. Substraty izoenzymu 3A4 cytochromu P450, jako jsou antiarytmika (napr. amiodaron nebo chinidin), statiny (napr. lovastatin nebo atorvastatin), midazolam, cyklosporin, theofylin, prazosin Zvyseni plasmatickych hladin techto leciv. Simvastatin Pokud se verapamil a simvastatin podavaji soucasne ve vyssich davkach, je riziko myopathie/rhabdomyolyzy zvyseno. Davku simvastatinu je podle toho nutno upravit. Potraviny a napoje obsahujici grapefruit Potravinam a napojum obsahujicim grapefruit je nutno se behem pouzivani pripravku Lekoptin vyhnout. Grapefruit muze zvysovat plasmaticke hladiny verapamil-hydrochloridu.

4.6 Tehotenstvi a kojeni

Tehotenstvi Verapamil-hydrochlorid ma vliv na placentu. Pokud jde o intravenozni pouzivani verapamil-hydrochloridu behem tehotenstvi, nejsou k dispozici dostatecne zkusenosti. Intravenozni podavani zahrnuje riziko hypotenze, a tedy snizeni uteroplacentalni perfuze spojene s rizikem fetalni hypoxie. Data o omezenem poctu tehotnych zen lecenych peroralne teratogenni ucinky verapamil-hydrochloridu nenaznacuji. Experimentalni studie na zviratech ukazaly reprodukcni toxicitu (viz bod 5.3). Intravenozni podavani pripravku Lekoptin je v tehotenstvi kontraindikovano. Kojeni Intravenozni podavani verapamil-hydrochloridu je behem kojeni kontraindikovano, protoze ucinna latka prostupuje do materskeho mleka. Existuji dukazy, ze verapamil-hydrochlorid muze v ojedinelych pripadech zpusobit hyperprolaktinemii a galaktoreu. V pripade zavazne indikace behem kojeni je nutno kojeni po dobu lecby prerusit.

4.7 Ucinky na schopnost ridit a obsluhovat stroje

Lecba pripravkem Lekoptin vyzaduje pravidelne lekarske sledovani. Kvuli interindividualne rozdilnym reakcim muze byt schopnost reagovat narusena do te miry, ze schopnost ridit, obsluhovat stroje nebo pracovat v nebezpecnych pozicich bude narusena. To plati vyssi merou pri zahajeni lecby, zvysovani davky a zmene pripravku, stejne jako v souvislosti s alkoholem.

4.8 Nezadouci ucinky

Frekvence dale uvedenych nezadoucich ucinku jsou definovany za pouziti nasledujici konvence: Velmi caste ( 1/10); caste ( 1/100, <1/10); mene caste ( 1/1000, <1/100); vzacne ( 1/10000, <1/1000); velmi vzacne (<1/10000). Poruchy metabolismu a vyzivy Mene caste: snizena glukozova tolerance.

Psychiatricke poruchy Caste: unava, nervozita. Poruchy nervoveho systemu Caste: bolesti hlavy, vertigo nebo somnolence, parestezie, neuropatie a tres. Velmi vzacne: extrapyramidove symptomy (Parkinsonuv syndrom, choreoatetoza, dystonicke syndromy): podle dosavadnich zkusenosti po vysazeni pripravku Lekoptin vymizi. Srdecni poruchy Caste: vznik srdecni nedostatecnosti nebo exacerbace stavajici srdecni nedostatecnosti, nadmerny pokles krevniho tlaku a/nebo ortostaticka dysregulace, sinusova bradykardie, AV blokada stupne I, otok kotniku, naval horka, zarudnuti kuze a pocit tepla Mene caste: palpitace, tachykardie, AV blokada stupne II nebo III Velmi vzacne: sinusovy arest s asystolou. Respiracni, hrudni a mediastinalni poruchy Mene caste: bronchospasmus. Poruchy ucha a labyrintu Mene caste: tinnitus. Gastrointestinalni poruchy Velmi caste: nauzea, nadymani, zacpa Mene caste: zvraceni Velmi vzacne: ileus, hyperplazie dasni (gingivitida, krvaceni): po vysazeni pripravku Lekoptin vymizi. Poruchy jater a zlucovych cest Mene caste: hepatitida pravdepodobne navozena alergii s reverzibilnim vzestupem jaternich enzymu. Poruchy kuze a podkozni tkane Caste: alergicke reakce, jako je erythem, svedeni, koprivka, makulopapularni exanthem, erythromelalgie Vzacne: purpura Velmi vzacne: angioneuroticky edem, Stevens-Johnsonuv syndrom, fotodermatitida. Poruchy svalove a kosterni soustavy a pojivove tkane Vzacne: artralgie, myalgie, myasthenie Velmi vzacne: exacerbace myasthenie gravis, Lambert-Eatonova syndromu a pokrocile Duchenneho svalove dystrofie. Poruchy reprodukcniho systemu a prsu Mene caste: impotence Vzacne: gynekomastie pri dlouhodobe lecbe u starsich pacientu: podle dosavadnich zkusenosti po vysazeni pripravku Lekoptin vymizi Velmi vzacne: zvyseni hladin prolaktinu, galaktorea. Poznamka U pacientu s kardiostimulatorem nelze pri pouziti verapamil-hydrochloridu vyloucit zvyseni frekvence a prahu citlivosti.

Symptomy Symptomy intoxikace hydrochloridem verapamilu zaviseji na podanem mnozstvi, case zavedeni

detoxikacnich opatreni a kontraktilite myokardu (zavisi na veku). V pripade tezke intoxikace verapamilem se pozoruji nasledujici symptomy: vyrazny pokles krevniho tlaku, srdecni nedostatecnost, bradykardicke nebo tachykardicke arytmie (napr. junkcni rytmus s AV disociaci a AV blokada vyssiho stupne), ktere mohou vest ke kardiovaskularnimu soku a srdecnimu arestu. Snizene vedomi az koma, hyperglykemie, hypokalemie, metabolicka acidoza, hypoxie, kardiogenni sok s plicnim edemem, porucha renalnich funkci a krece, mene casto bylo hlaseno umrti. Terapeuticka opatreni pri predavkovani Eliminace skodliviny a obnoveni stabilnich kardiovaskularnich podminek ma terapeutickou prioritu. Terapeuticka opatreni zaviseji na case a zpusobu podani, stejne jako na typu a zavaznosti symptomu intoxikace. Hemodialyza neni uzitecna, protoze verapamil-hydrochlorid neni dialyzovatelny; hemofiltrace a pripadne plasmafereza jsou vsak doporuceny (vysoka vazba antagonistu vapniku na plasmaticke proteiny). Obvykla resuscitacni opatreni intenzivni pece, jako je mimohrudni srdecni masaz, ventilace, defibrilace nebo kardiostimulace. Specificka opatreni Potlaceni kardiodepresivnich ucinku, hypotenze a bradykardie. Bradykardicke arytmie je nutno lecit symptomaticky atropinem a/nebo betasympatomimetiky (isoprenalin, orciprenalin); znepokojive pripady bradykardickych arytmii vyzaduji docasnou lecbu kardiostimulatorem. Specifickym antidotem je kalcium, napr. 10 az 20 ml 10% roztoku glukonatu vapenateho podanych intravenozne (2,25 az 4,5 mmol), v pripade potreby opakovane nebo jako kontinualni instilace (napr. 5 mmol/hodinu). Hypotenzi vzniklou v dusledku kardiogenniho soku a arterialni vazodilatace je nutno lecit dopaminem (az 25 mikrogramu na kg telesne hmotnosti za minutu), dobutaminem (az15 mikrogramu na kg telesne hmotnosti za minutu), adrenalinem nebo noradrenalinem. Davkovani techto leciv je zamereno pouze na dosazeny ucinek. Serove hladiny vapniku je nutno udrzovat na vyssi normalni az mirne zvysene urovni. V dusledku arterialni vazodilatace se v casne fazi dodatecne doplnuji tekutiny (Ringeruv roztok nebo roztok chloridu sodneho).

5. FARMAKOLOGICKE VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamicke vlastnosti

Farmakoterapeuticka skupina: antagonista vapniku

ATC kod: C08DA01

Verapamil-hydrochlorid patri do skupiny antagonistu vapniku. Tyto latky maji inhibicni ucinky na prostup vapniku membranami svalovych bunek. Verapamil-hydrochlorid rovnez pusobi jako antagonista vapniku v hladke svalovine, zejmena v oblasti cev a gastrointestinalniho traktu. Ucinek na hladkou svalovinu cev se projevuje jako vazodilatace. Jako antagonista vapniku verapamil-hydrochlorid rovnez vykazuje vyrazne ucinky na myokard. Ucinek na AV uzel je pozorovan ve forme prodlouzeneho prevodniho casu. U pracujiciho myokardu se muze objevit negativne inotropni ucinek.

U lidi zpusobuje verapamil-hydrochlorid v dusledku vazodilatace pokles celkove periferni rezistence; neobjevuje se zadne reflexni zvyseni srdecniho vydeje. Vysledkem je odpovidajici pokles krevniho tlaku.

5.2 Farmakokineticke vlastnosti

Priblizne 90 % verapamil-hydrochloridu je navazano na plasmaticke proteiny. Latka se velkou merou metabolizuje na velky pocet metabolitu; pouze jeden z nich, norverapamil, ma v porovnani s materskou latkou nizkou ucinnost dosahujici 20 %. Eliminacni polocas verapamil-hydrochloridu je 3 az 7 hodin. U pacientu s poruchou funkce jater je nutno predpokladat prodlouzenou eliminaci. Priblizne 70 % verapamil-hydrochloridu se vylucuje prevazne ve forme metabolitu do moci, nezmenena cast predstavuje 3 az 4 %. V dusledku toho neni farmakokinetika verapamil-hydrochloridu ovlivnena renalni nedostatecnosti. Priblizne 16 % podane davky se vylouci ve stolici.

5.3 Predklinicke udaje vztahujici se k bezpecnosti

In vitro a in vivo studie neposkytuji zadny dukaz o tom, ze by verapamil-hydrochlorid vykazoval mutagenni ucinky. Dlouhodoba studie na potkanech neposkytla zadny dukaz o tom, ze by verapamil-hydrochlorid mel tumorigenni potencial. Studie embryotoxicity na kralicich a potkanech vyuzivajici dennich davek az 15 mg/kg, respektive 60 mg/kg, neposkytly zadny dukaz teratogenniho potencialu. V davkovem rozmezi toxickem pro matky se vsak u potkanu objevuje embryoletalita a retardace rustu.

6. FARMACEUTICKE UDAJE

6.1 Seznam pomocnych latek

Chlorid sodny, voda na injekci, kyselina chlorovodikova 25% (k uprave pH).

Pripravek Lekoptin neni kompatibilni s alkalickymi roztoky (napr. s roztokem hydrogenuhlicitanu sodneho), protoze dochazi k vysrazeni baze verapamilu.

6.3 Doba pouzitelnosti

6.4 Zvlastni opatreni pro uchovavani

Uchovavejte pri teplote do 25 C. Uchovavejte ampuli v krabicce, aby byl pripravek chranen pred svetlem.

6.5 Druh obalu a velikost baleni

Ampule z bezbarveho skla (trida I) s dvema kodovymi krouzky – zluty (horni) a zeleny (spodni), PVC vlozka

Velikost baleni: 50 x 2 ml.

6.6 Zvlastni opatreni pro likvidaci pripravku a pro zachazeni s nim

Zadne zvlastni pozadavky.

7. DRZITEL ROZHODNUTI O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d. d. Verovskova 57, Ljubljana, Slovinsko.

8. REGISTRACNI CISLO

9. DATUM PRVNI REGISTRACE/PRODLOUZENI REGISTRACE

5.4.1974 / 21.3. 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. NAZEV LECIVEHO PRIPRAVKU Lekoptin injekcni roztok verapamili hydrochloridum 2. OBSAH LECIVE LATKY/LATEK 2 ml injekcniho roztoku (1 ampule) obsahuji 5 mg verapamili hydrochloridum. 3. SEZNAM POMOCNYCH LATEK Pomocnymi latkami: chlorid sodny, voda na injekci, kyselina chlorovodikova 25% (k uprave pH). 4. LEKOVA FORMA A OBSAH injekcni roztok 50 ampuli 5. ZPUSOB A CESTA PODANI Intravenozni podani. 6. ZVLASTNI UPOZORNENI, ZE LECIVY PRIPRAVEK MUSI BYT UCHOVAVAN

MIMO DOSAH A DOHLED DETI

Uchovavejte mimo dosah a dohled deti. 7. DALSI ZVLASTNI UPOZORNENI, POKUD JE POTREBNE Pred pouzitim pozorne prectete prilozenou pribalovou informaci! 8. POUZITELNOST Pouzitelne do: 9. ZVLASTNI PODMINKY PRO UCHOVAVANI

Uchovavejte pri teplote do 25°C. Uchovavejte ampule v krabicce, aby byl pripravek chranen pred svetlem. 10. ZVLASTNI OPATRENI PRO LIKVIDACI NEPOUZITYCH LECIVYCH PRIPRAVKU

NEBO ODPADU Z TAKOVYCH LECIVYCH PRIPRAVKU, POKUD JE TO VHODNE

Nepouzitelne lecivo vratte do lekarny. 11. NAZEV A ADRESA DRZITELE ROZHODNUTI O REGISTRACI Lek Pharmaceuticals d. d. Verovskova 57, Ljubljana, Slovinsko. Zastoupeni v CR: Sandoz s. r.o. Praha. 12. REGISTRACNI CISLO

Reg. cislo: 13/238/73-C 13. CISLO SARZE C. s. 14. KLASIFIKACE PRO VYDEJ Vydej leciveho pripravku vazan na lekarsky predpis. 15. NAVOD K POUZITI 16. INFORMACE V BRIALLOVU PISMU Nevyzaduje se – oduvodneni prijato

MINIMALNI UDAJE UVADENE NA MALEM VNITRNIM OBALU 1.

NAZEV LECIVEHO PRIPRAVKU

Lekoptin injekcni roztok verapamili hydrochloridum 2.

NAZEV DRZITELE ROZHODNUTI O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d. d. 3.

Zolsana - Pribalovy Letak, Ucinky, Nezadouci Ucinky, Davkovani, Zolsana

Zolsana

Prectete si pozorne celou pribalovou informaci drive, nez zacnete tento pripravek uzivat.

- Ponechte si pribalovou informaci pro pripad, ze si ji budete potrebovat precist znovu.

- Mate-li jakekoli dalsi otazky, zeptejte se sveho lekare.

- Tento pripravek byl predepsan Vam. Nedavejte jej zadne dalsi osobe. Mohl by ji ublizit, a to i tehdy, ma-li stejne priznaky jako Vy.

- Pokud se kterykoli z nezadoucich ucinku vyskytne v zavazne mire, nebo pokud si vsimnete jakychkoli nezadoucich ucinku, ktere nejsou uvedeny v teto pribalove informaci, prosim, sdelte to svemu lekari nebo lekarnikovi.

V pribalove informaci naleznete:

Co je Zolsana a k cemu se pouziva

Cemu musite venovat pozornost, nez zacnete pripravek Zolsana uzivat

Jak se pripravek Zolsana uziva

Mozne nezadouci ucinky

Jak pripravek Zolsana uchovavat

6. Dalsi informace

1. CO JE ZOLSANA A K CEMU SE POUZIVA

Zolpidem je tableta navozujici spanek patrici do skupiny leku zname jako benzodiazepiny.

Uziva se ke kratkodobe lecbe nespavosti.

Zolpidem je urcen k lecbe pouze tech poruch spanku, ktere jsou zavazne, vyrazujici nebo zpusobuji vyraznou uzkost.

2. CEMU MUSITE VENOVAT POZORNOST, NEZ ZACNETE PRIPRAVEK ZOLSANA UZIVAT

Neuzivejte pripravek Zolsana, jestlize:

jste alergicky/a (precitlively/a) na zolpidem nebo na kteroukoli dalsi slozku pripravku Zolsana;

trpite zavaznou svalovou slabosti ( myastenia gravis );

trpite tezkym chrapanim s dlouhymi prodlevami mezi nadechy ( spankova apnoe );

mate zavazne dechove obtize (pri kterych plice nejsou dostatecne okyslicovany) ( dechova nedostatecnost );

mate zavaznou poruchu funkce jater ( jaterni nedostatecnost ).

Pripravek Zolsana nesmi uzivat deti nebo mladistvi do 18 let.

Zvlastni opatrnosti pri pouziti pripravku Zolsana je zapotrebi:

- Jestlize jste vyssiho veku nebo oslabeni .

Mel(a) byste uzivat nizsi davku (viz bod 3. Jak se pripravek Zolsana uziva). Zolpidem ma uvolnujici ucinek na svaly. Z tohoto duvodu, jsou zvlaste starsi pacienti vystaveni riziku padu s naslednou zlomeninou kycelniho kloubu pri nocnim vstavani z postele.

- Jestlize mate snizenou funkci ledvin .

V takovem pripade se Vas organismus zbavuje lecive latky zolpidem delsi dobu. Prestoze neni treba upravit davku, je treba opatrnosti. Vyhledejte sveho lekare

- Jestlize mate chronicke (dlouhotrvajici) dechove obtize .

Tyto dechove obtize se mohou zhorsit.

- Jestlize jste v minulosti mel(a) problemy s alkoholem nebo drogami . V takovem pripade byste mel(a) byt peclive sledovan(a) Vasim lekarem, protoze je zde riziko navyku a dusevni zavislosti.

- Jestlize mate zavazne jaterni onemocneni . Nemel(a) byste uzivat zolpidem z duvodu rizika poskozeni mozku (encefalopatie). Obratte se na sveho lekare.

- Jestlize trpite bludy (nepravdiva presvedceni - psychoza), depresi nebo uzkosti . ktere jsou spojene s depresi, zolpidem by nemel byt jedinym lekem, ktery uzivate.

Nez zacnete pripravek zolpidem uzivat

- je treba zjistit pricinu poruchy spanku;

- je treba lecit onemocneni, ktere poruchu spanku mohlo zpusobit.

Pokud se Vas stav nezlepsi po 7 az 14 dnech, obratte se na sveho lekare, protoze poruchy spanku mohou znamenat vyskyt dusevniho nebo telesneho onemocneni.

Je mozny vznik fyzicke i dusevni zavislosti.

Riziko zavislosti se zvysuje pri vyssich davkach a s prodlouzenim doby trvani lecby a v pripade, ze pacient v minulosti zneuzival leky nebo alkohol. Pri rozvoji zavislosti je nahle vysazeni leku doprovazeno abstinencnimi priznaky.

Uzivani zolpidemu muze vyvolat ztratu pameti (amnezii). Tento ucinek se vyskytuje nekolik hodin po uziti pripravku. Pro snizeni tohoto rizika je treba uzit pripravek bezprostredne pred ulehnutim a zajistit neprerusovany spanek po dobu 7 az 8 hodin (viz bod 4. Mozne nezadouci ucinky).

Pri lecbe se muze vyskytnout neklid, nervozita, podrazdenost, agresivita, bludy (nepravdiva presvedceni), vztek, nocni desy, preludy, namesicnost, nevhodne chovani, vystupnovana nespavost a jine poruchy chovani.

Pokud se u Vas behem uzivani zolpidemu vyskytnou tyto nezadouci ucinky, preruste uzivani pripravku a poradte se s lekarem. Tyto nezadouci ucinky se casteji vyskytuji u starsich pacientu.

Vzajemne pusobeni s dalsimi lecivymi pripravky

Jine uzivane leky mohou byt zolpidemem ovlivnovany. Ostatni leky mohou naopak ovlivnovat ucinek zolpidemu. Jestlize uzivate zolpidem s nize vyjmenovanymi leky, muzete mit pocit zvyseneho ospalosti.

Zolpidem muze spolupusobit s:

- pripravky k lecbe dusevnich onemocneni (neuroleptika/antipsychotika, napr. chlorpromazin, nebo klozapin, antidepresiva . napr. amitriptylin, a klomipramid);

- jinymi leky navozujicimi spanek . napr. nitrazepam, temazepam;

- pripravky k lecbe uzkostnych poruch uzkosti (trankvilizery, anxiolytika, sedativa, leky pusobici svalove uvolneni) napr. diazepam, oxazepam;

- vysoce ucinna analgetika (narkoanalgetika) napr. kodein, morfin. Muze se vyskytnout zesileny pocit povznesene nalady (euforie), coz muze vest ke zvysene psychicke zavislosti;

- pripravky k uvolneni zvyseneho svaloveho napeti jako je baklofen;

- pripravky urcene k lecbe epilepsie (antiepileptika) jako je fenytoin a fenobarbital;

- anestetiky (pripravky ke znecitliveni), napr. halotan, izofluran;

- pripravky k lecbe alergie nebo beznych nachlazeni se sedativnim ucinkem (sedativni antihistaminika), napr. chlorfenamin.

Pripravky zvysujici aktivitu nekterych jaternich enzymu mohou snizovat ucinek zolpidemu, napr. rifampicin ( antibakterialni pripravek k lecbe napr. tuberkulozy).

Prosim, informujte sveho lekare nebo lekarnika pokud uzivate nebo jste v nedavne dobe uzival(a) nektery z vyse vyjmenovanych leku nebo jine leky, vcetne tech, ktere jsou dostupne bez lekarskeho predpisu.

Uzivani pripravku Zolsana s jidlem a pitim

Behem lecby nesmite konzumovat alkohol . protoze ten muze zvysit ucinek zolpidemu. Touto kombinaci je take ovlivnena schopnost ridit nebo obsluhovat stroje.

Tehotenstvi a kojeni

Poradte se se svym lekarem nebo lekarnikem. jestlize planujete tehotenstvi nebo se domnivate, ze jste tehotna. Lekar rozhodne, zda je lecbu treba prerusit.

Zolpidem. se v tehotenstvi (predevsim v prvnim trimestru) a v prubehu kojeni nesmi uzivat . predevsim v prvnim trimestru, protoze nejsou k dispozici dostatecne udaje o jeho bezpecnem uzivani v tehotenstvi a v obdobi kojeni.

Nicmene, jestlize prospech matky prevazuje nad rizikem pro dite, lekar muze rozhodnout o lecbe zolpidemem. Jestlize je zolpidem uzivan v poslednich mesicich tehotenstvi po delsi dobu, mohou se po narozeni u ditete vyskytnout priznaky z vysazeni leku.

Behem kojeni nesmite pripravek uzivat . nebot leciva latka zolpidem prechazi v malych mnozstvich do materskeho mleka.

Zeptejte se sveho lekare nebo lekarnika, nez zacnete uzivat jakykoli lek.

Rizeni dopravnich prostredku a obsluha stroju

Neridte nebo neobsluhujte nastroje nebo stroje. Vase schopnost koncentrace a reakce muze byt v prubehu uzivani zolpidemu snizena. Muzete byt ospaly(a) nebo muzete mit zhorsenou schopnost zapamatovani si urcitych veci.

Snizeni bdelosti se pravdepodobne zhorsi pokud spanek neni dostatecne dlouhy.

Dulezite informace o nekterych slozkach pripravku Zolsana

Zolsana obsahuje mlecny cukr laktosu . Pokud trpite nesnasenlivosti nekterych cukru . kontaktujte pred uzivanim pripravku sveho lekare.

3. JAK SE PRIPRAVEK ZOLSANA UZIVA

Vzdy uzivejte pripravek presne podle pokynu sveho lekare. Pokud si nejste jisty(a), poradte se se svym lekarem nebo lekarnikem.

Zolsana se uziva bezprostredne pred ulehnutim s trochou tekutiny. Mel(a) byste si byt jisty(a), ze muzete spat bez preruseni 7-8 hodin.

Doporucena denni davka je 1 tableta pripravku Zolsana 10 mg (10 mg zolpidemu/den).

Starsi, oslabeni pacienti nebo pacienti s poskozenim jater

Doporucuje se 1/2 tablety pripravku Zolsana 10 mg denne (5 mg zolpidemu). Pokud je ucinek nedostatecny a pripravek je dobre snasen, muze lekar rozhodnout o zvyseni davky na 1 tabletu pripravku Zolsana 10 mg (10 mg zolpidemu).

Denni davka 1 tableta pripravku Zolsana 10 mg (odpovida 10 mg zolpidemu) nesmi byt prekrocena.

Deti a dospivajici

Detem a dospivajicim do 18 let nesmi byt zolpidem podavan.

Jak dlouho by mela lecba pripravkem Zolsana 10 mg probihat?

Pri opakovanem uzivani po dobu nekolika tydnu se muze ucinek navozujici spanek (hypnoticky) zeslabit.

Lecba by mela byt co nejkratsi. Obecne by mela trvat nekolik dnu az 2 tydny a nemela by trvat dele nez 4 tydny.

Lekar Vas bude informovat kdy a jakym zpusobem ukoncit lecbu.

Jestlize jste uzili vice pripravku Zolsana, nez jste mel(a)

V pripade predavkovani neprodlene vyhledejte lekare. Vezmete s sebou tuto pribalovou informaci a take tablety, abyste je ukazali lekari.

V pripade predavkovani zolpidemem se mohou objevit priznaky od extremni ospalosti az lehke bezvedomi.

Jestlize jste zapomnel(a) uzit pripravek Zolsana

Nezdvojujte nasledujici davku, abyste doplnil(a) vynechanou davku. Jestlize muzete jeste spat 7-8 hodin, tabletu muzete uzit. Jestlize to neni mozne, tabletu uzijte az nasledujici den pred ulehnutim.

Jestlize jste prestal(a) uzivat pripravek Zolsana

Neprerusujte lecbu zolpidemem nahle. Vas lekar Vam doporuci vysazovat lecbu postupne, protoze nahle vysazeni leku byva doprovazeno abstinencnimi priznaky.

V pripade nahleho preruseni lecby se vas spanek muze prechodne zhorsit (rebound fenomen). To muze byt provazeno zmenami nalady, uzkosti a neklidem. Priznaky z vysazeni zahrnuji bolesti hlavy, bolesti svalu, vyraznou uzkost a napeti, neklid, zmatenost, podrazdenost a poruchy spanku; v zavaznych pripadech se muze objevit az ztrata uvedomeni si pritomnosti (derealizace), odcizeni sebe sama (depersonalizace), precitlivelost na zvuky (hyperakuze), necitelnost, brneni koncetin, precitlivelost na svetlo, hluk a fyzicky kontakt, halucinace nebo zachvaty (epilepticke zachvaty).

Aby se co nejvice snizila Vase uzkost, je velmi dulezite, abyste si byli vedomi moznosti vyskytu techto priznaku.

Mate-li jakekoli dalsi otazky tykajici se uzivani tohoto pripravku, zeptejte se sveho lekare nebo lekarnika.

Podobne jako vsechny leky, muze mit i Zolsana nezadouci ucinky, ktere se ale nemusi vyskytnout u kazdeho. Tyto ucinky patrne zavisi na citlivosti jednotlivce a pravdepodobne se mohou vyskytnout casteji behem hodiny po uziti tablety, jestlize neulehnete na luzko nebo nespite bezprostredne.

Nezadouci ucinky jsou:

Caste (vyskytuji se u mene nez 1 z 10ti lecenych pacientu ale ne vice nez u 1 ze 100 pacientu):

Nervove: ospalost nasledujici den, emocni necitlivost, snizena pozornost, zmatenost, unava, bolest hlavy.

Ocni: dvojite videni.

Usni: pocit toceni se ztratou rovnovahy (zavrat), ztrata koordinace pohybu (ataxie).

Svalove: svalova slabost.

Mene caste (vyskytuji se u mene nez 1 ze 100 lecenych pacientu ale ne vice nez u 1 z 1000 pacientu):

Psychiatricke: neklid, vzruseni, podrazdenost, agresivita, bludy, zurivost, nocni mury, vidiny (halucinace), dusevni poruchy (psychozy), namesicnost, nevhodne chovani a dalsi nezadouci projevy chovani, poruchy pameti (amnezie), ktere mohou byt spojeny s nevhodnym chovanim (viz bod 2. Zvlastni opatrnosti pri pouziti pripravku Zolsana je zapotrebi). Tyto reakce se casteji vyskytuji u starsich pacientu.

Pri uzivani zolpidemu nebo jinych leku navozujici spanek (hypnotik) muze byt odhalena deprese, ktera nebyla predtim rozpoznana.

Dlouhodobe uzivani zolpidemu muze vest k fyzicke nebo dusevni zavislosti. Jestlize nahle prerusite lecbu, muzete trpet abstinencnimi priznaky (viz bod 2. Zvlastni opatrnosti pri pouziti pripravku Zolsana je zapotrebi).

Bylo hlaseno zneuziti zolpidemu u pacientu zavislych na jinych lecich.

Snizeni sexualni potreby (libida).

Zaludek a streva: prujem, nevolnost, zvraceni.

Kozni: kozni reakce.

Pokud se kterykoli z nezadoucich ucinku vyskytne v zavazne mire, nebo pokud si vsimnete jakychkoli nezadoucich ucinku, ktere nejsou uvedeny v teto pribalove informaci , prosim, sdelte to svemu lekari nebo lekarnikovi.

Uchovavejte mimo dosah a dohled deti.

Pripravek nepouzivejte po uplynuti doby pouzitelnosti, uvedene na obale. Prvni dve cisla oznacuji mesic, posledni ctyri cisla oznacuji rok. Doba pouzitelnosti se vztahuje k poslednimu dni uvedeneho mesice.

Uchovavejte v puvodnim obalu.

Lecive pripravky se nesmi vyhazovat do odpadnich vod nebo domaciho odpadu. Zeptejte se sveho lekarnika, jak mate likvidovat pripravky, ktere jiz nepotrebujete. Tato opatreni pomahaji chranit zivotni prostredi.

Co pripravek Zolsana 10 mg obsahuje

- Lecivou latkou je Zolpidemi tartas 10 mg v jedne potahovane tablete.

- Pomocnymi latkami jsou:

Jadro tablety . monohydrat laktosy, mikrokrystalicka celulosa, sodna sul karboxymethylskrobu (typ A), hypromelosa 2910/5, magnesium-stearat.

Potah tablety . oxid titanicity (E171), hypromelosa, makrogol 400.

Jak Zolsana vypada a co obsahuje toto baleni

Zolsana jsou bile, podlouhle, bikonvexni, potahovane tablety s pulici ryhou na obou stranach a vyrazenym oznacenim „ZIM“ na jedne strane a „10“ na druhe strane. Tablety lze delit na dve stejne poloviny.

10, 14, 15, 20, 28, 30 a 100 tablet v blistrech balenych v krabickach.

Krabicky s 50 tabletami pro nemocnice

30, 100 a 500 tablet v lahvicce s detskym bezpecnostnim uzaverem.

Na trhu nemusi byt vsechny velikosti baleni.

Na trhu jsou take tablety Zolsana 5 mg.

Drzitel rozhodnuti o registraci

KRKA d. d. Novo mesto, Slovinsko

Synthon Hispania S. L. Sant Boi de Llobregat, Spanelsko

Synthon BV, Nijmegen, Nizozemsko

Heumann Pharma GmbH and Co. Generica KG, Nurnberg, Nemecko

Krka, d. d. Novo mesto, Slovinsko

Podrobne informace o tomto pripravku jsou uverejneny na webovych strankach Statniho ustavu pro kontrolu leciv a u mistniho zastupce drzitele rozhodnuti o registraci:

KRKA, zastoupeni pro CR

Tel: 221 115 150

Tato pribalova informace byla naposledy schvalena: 11.6.2008

Zipantola

UPUTSTVO ZA LEK

Zipantola ® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 40mg Pakovanje: ukupno 1 kom, bocica staklena, 1 x 40mg Zipantola ® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 40mg, Pakovanje: ukupno 5 kom, bocica staklena, 5 x 40mg Zipantola ® prasak za rastvor za injekciju/ infuziju, 40mg, Pakovanje: ukupno 10 kom, bocica staklena, 10 x 40mg Ime leka, oblik, jacina i pakovanje

Proizvodac: Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Adresa: Tancsics Mihaly ut 82. H-2100 Godollo, Madarska

Podnosilac zahteva: TEVA Serbia d. o.o.

Adresa: Makenzijeva 24, Beograd

Broj resenja: 515-01-3945-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3946-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 5 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3947-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 10x (40mg)

Zipantola ®. prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 40mg

INN: Pantoprazol

Za lekove koji se izdaju samo uz lekarski recept

Pazljivo procitajte ovo uputstvo, pre nego sto pocnete da koristite ovaj lek.

Uputstvo sacuvajte. Moze biti potrebno da ga ponovo procitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Moze da im skodi, cak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko neko nezeljeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko nezeljeno dejstvo

koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu procitacete:

Sta je lek Zipantola i cemu je namenjen

Sta treba da znate pre nego sto uzmete lek Zipantola

Kako se upotrebljava lek Zipantola

Moguca nezeljena dejstva

Kako cuvati lek Zipantola

Broj resenja: 515-01-3945-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3946-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 5 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3947-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 10x (40mg)

STA JE LEK Zipantola ® I CEMU JE NAMENJEN

Zipantola je selektivni „inhibitor protonske pumpe“, lek koji smanjuje kolicinu zeludacne kiseline. Koristi se za lecenje bolesti zeluca i creva izazvanih povecanim lucenjem zeludacne kiseline.

Ovaj preparat se ubrizgava u venu i bice Vam dat samo ukoliko Vas lekar smatra da su Zipantola injekcije u datom momentu mnogo pogodnije za primenu kod Vas nego pantoprazol tablete. Primena tableta ce zameniti primenu Zipantola injekcija cim Vas lekar bude smatrao da je pravi trenutak za to.

Pantoprazol se koristi za lecenje sledecih bolesti:

Refluksni ezofagitis. To je zapaljenje jednjaka (jednjak povezuje grlo sa zelucem) pracena regurgitacijom (povracanjem) zeludacne kiseline.

Cir zeluca i cir duodenuma (dvanaestopalacnog creva)

Zolinger-Elisonov sindrom i druga stanja koja dovode do proizvodnje prevelike kolicine kiseline u vasem stomaku.

STA TREBA DA ZNATE PRE NEGO STO UZMETE LEK Zipantola

Lek Zipantola ne smete koristiti:

Ako ste alergicni (preosetljivi) na pantoprazol-natrijum ili na bilo koji drugi sastojak leka Zipantola (pogledajte odeljak 6.).

Ako ste alergicni na lekove koji sadrze druge inhibitore protonske pumpe.

Kada uzimate lek Zipantola, posebno vodite racuna:

Ukoliko imate ozbiljne probleme sa jetrom. Molimo vas da obavestite Vaseg lekara ukoliko ste nekada u proslosti imali problema sa jetrom. Vas lekar ce ucestalije vrsiti proveru stanja enzima vase jetre. U slucaju porasta vrednosti enzima jetre, lecenje lekom Zipantola treba prekinuti.

Ako koristite lek koji sadrzi atazanavir (koristi se za lecenje HIV infekcije) u isto vreme kada i lek Zipantola, pitajte Vaseg lekara specijalistu za savet.

Uzimanje inhibitora protonske pumpe kao sto je pantoporazol, narocito tokom perioda koji je duzi od godinu dana, moze neznatno povecati rizik od pojave preloma kuka, zgloba ili kicme. Kazite Vasem lekaru ako imate osteoporozu ili ako uzimate kortikosteroide (oni mogu povecati rizik od pojave osteoporoze).

Odmah obavestite Vaseg lekara ako primetite bilo koji od navedenih simptoma:

Nenameran gubitak telesne mase

Teskoce pri gutanju

Broj resenja: 515-01-3945-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3946-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 5 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3947-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 10x (40mg)

Ako ste bledi i osecate se slabo (anemija)

Ako primetite krv u stolici

Ukoliko imate teske i uporne prolive, obzirom da se lek Zipantola povezuje sa blagim povecanjem ucestalosti pojave infektivnog proliva

Vas lekar ce doneti odluku o tome da li je potrebno da se kod Vas obave jos neki testovi kako bi se iskljucila mogucnost postojanja neke maligne bolesti, zbog toga sto lek Zipantola, pored ostalog, ublazava simptome kancera i moze uzrokovati odlaganje dijagnostikovanja postojanja kancera. Ukoliko se pomenuti simptomi nastave i pored primenjene terapije, trebalo bi preduzeti dodatna ispitivanja.

Primena drugih lekova

Zipantola injekcije mogu imati uticaja na druge lekove, pa je stoga neophodno da obavestite Vaseg lekara ako uzimate :

Lekove kao sto je ketokonazol, itrakonazol i posakonazol (ovi lekovi se koriste za lecenje gljivicnih infekcija) ili lek erlotinib (koji se koristi u lecenju nekih vrsta kancera), zbog toga sto Zipantola moze zaustaviti tj. spreciti dejstvo navedenih lekova, kao i dovesti do toga da drugi lekovi ne daju odgovarajuci efekat.

Varfarin i fenprokumon – lekovi koji uticu na zgrusavanje odnosno razredivanje Vase krvi.

Verovatno ce vam biti potrebne dodatne kontrole.

Atazanavir (lek koji se koristi u lecenju HIV infekcije).

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lek, ukljucujuci i lek koji se nabavlja bez lekarskog recepta.

Uzimanje leka Zipantola sa hranom ili picima

Primena leka Zipantola u periodu trudnoce i dojenja

Pre nego sto pocnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ne postoje adekvatni podaci od primeni leka Zipantola kod trudnih zena. Uocena je pojava izlucivanja leka u humano mleko tokom dojenja. Ukoliko ste trudni ili mislite da ste mozda trudni ili ukoliko dojite bebu, treba da koristite lek Zipantola samo ukoliko Vas lekar smatra da je korist od njegovog koriscenja za Vas veca od potencijalnog rizika po vase nerodeno dete ili bebu koju dojite.

Pitajte Vaseg lekara ili farmaceuta za savet pre nego sto uzmete bilo koji lek.

Broj resenja: 515-01-3945-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3946-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 5 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3947-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 10x (40mg)

Uticaj leka Zipantola na upravljanje motornim vozilima i rukovanje masinama

Ukoliko se kod Vas pojave nezeljena dejstva kao sto su nesvestica ili poremecaj vida, za vreme terapije ovim lekom ne treba da upravljate motornim vozilima niti da rukujete masinama.

Vazne informacije o nekim sastojcima leka Zipantola

Ovaj lek sadrzi manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) po bocici, te se stoga esencijalno smatra da ovaj lek ne sadrzi natrijum.

KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Zipantola

Medicinska sestra ili lekar ce vam dati Vasu dnevnu dozu ovog leka putem ubrizgavanja u venu u trajanju od 2 do 15 minuta.

Uobicajena doza iznosi:

Za pacijente obolele od cira zeluca, cira dvanaestopalacnog creva i za pacijente koji su oboleli od refluksnog ezofagitisa:

Jedna bocica (40mg pantoprazola) dnevno.

Za dugotrajno kontrolisanje Zolinger-Elisonovog sindroma i drugih patoloskih hipersekretornih stanja, pacijentima se u pocetku daje dnevna doza od 80 mg leka Zipantola.

Vas lekar moze kasnije odluciti da Vam promeni dozu leka, u zavisnosti od kolicine zeludacne kisline koju produkujete. Ako Vam je propisano da primate vise od dve bocice leka Zipantola ( 80mg) na dan, injekcija ce Vam biti data podeljena na dve, jednake doze. Vas lekar moze odluciti da Vam se da privremena doza leka Zipantola koja iznosi vise od cetiri bocice (160 mg) pantoporazola na dan. Ukoliko nivo vase zeludacne kiseline treba cesto da se kontrolise, pocetna doza od 160 mg (4 bocice) leka Zipantola bi trebala da bude dovoljna za uspesno smanjenje nivoa zeludacne kisline.

Primena ovog leka kod posebnih grupa pacijenata:

Ukoliko patite od ozbiljnih problema sa jetrom, dnevna injekcija treba da iznosi svega 20 mg leka Zipantola (polovina bocice)

Deca (uzrasta ispod 18 godina): kod ove grupe pacijenata ne preporucuje se primena ovih injekcija.

Ako ste uzeli vise leka Zipantola nego sto je trebalo

Broj resenja: 515-01-3945-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3946-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 5 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3947-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 10x (40mg)

Doze leka Zipantola koju primate uvek pazljivo kontrolisu Vasa medicinska sestra ili lekar, tako da je verovatnoca da bi moglo doci do predoziranja ovim lekom minimalna. Simptomi predozoiranja ovim lekom nisu poznati.

Ukoliko imate bilo kakvih, dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, pitajte Vaseg lekara ili

Ako ste zaboravili da uzmete lek Zipantola

Vas lekar ili medicinska sestra ce se pobrinuti da redovno dobijete lek. Nikada se ne sme davati dupla doza da bi se nadoknadila propustena doza!

Ako naglo prestanete da uzimate lek Zipantola

MOGUCA NEZELJENA DEJSTVA

Kao i svi drugi lekovi, tako i lek Zipantola moze dovesti do pojave nezeljenih dejstava, ali se ona ne pojavljuju kod svih korisnika ovog leka.

Ucestalost pojave nezeljenih dejstava koja su dole navedena, definisana je na sledeci nacin: Vrlo cesta nezeljena dejstva: javljaju se kod vise od jednog u 10 korisnika leka

Cesta nezeljena dejstva: javljaju se kod jednog do deset u 100 korisnika leka

Povremena nezeljena dejstva: pojavjuju se kod jednog do deset u 1000 korisnika leka Retka nezeljena dejstva: pojavljuju se kod jednog do deset u 10.000 korisnika leka Vrlo retka nezeljena dejstva: pojavljuju se kod manje od jednog u 10.000 korisnika

Nepoznata nezeljena dejstva: ucestalost pojavljivanja ovih nezeljenih dejstava se ne moze utvrditi na osnovu raspolozivih podataka.

Ako se kod vas pojave sledeca nezeljena dejstva, odmah obavestite Vaseg lekara ili kontaktirajte odeljenje za hitnu medicinsku pomoc u najblizoj bolnickoj ustanovi:

Ozbiljne alergijske reakcije (ucestalost pojavljivanja je retka): oticanje jezika ili grla, teskoce pri gutanju, koprivnjaca (osip), teskoce pri disanju, oticanje lica, Quinckeov edem/angioedem, teska vrtoglavica sa veoma ubrzanim otkucajima srca i veoma pojacano znojenje.

Ozbiljna stanja koze (ucestalost pojavljivanja je nepoznata): pojava plikova na kozi i pogorsanje opsteg stanja Vaseg organizma, erozija (ukljucujuci i neznatno krvarenje) ociju, nosa usta/usana ili genitalija (Stivens Johnson sindrom, Lyellov sindrom, eritema multiforme) kao i osetljivost na svetlost.

Broj resenja: 515-01-3945-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3946-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 5 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3947-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 10x (40mg)

Ostala ozbiljna stanja (ucestalost pojavljivanja nepoznata): pojava zute boje koze ili beonjaca ociju (ozbijno ostecenje celija jetre, zutica) ili groznica, osip i uvecanje bubrega ponekad praceno bolom prilikom mokrenja i bolom u donjem delu leda (teska upala bubrega).

Druga nezeljena dejstva su :

Cesta nezeljena dejstva (javljaju se kod jednog do 10 od 100 korisnika leka) Upala zida vene i zgrusavanje krvi (tromboflebitis) na mestu ubrizgavanja leka.

Povremena nezeljena dejstva (javaljaju se kod jednog do 10 od 1000 korisnika leka) Glavobolja; nesvestica; proliv; osecaj mucnine, povracanje; nadutost i nadimanje (pustanje vetrova); zatvor; suvoca usta; bol i neprijatnost u stomaku; osip na kozi, egzantem, erupcija; svrab; osecaj slabosti i iscrpljenosti ili generalno lose osecanje celog organizma; poremecaj spavanja.

Uzimanje inhibitora protonske pumpe kao sto je pantoporazol, narocito tokom perioda koji je duzi od godinu dana, moze neznatno povecati rizik od pojave preloma kuka, zgloba ili kicme. Kazite Vasem lekaru ako imate osteoporozu ili ako uzimate kortikosteroide (oni mogu povecati rizik od pojave osteoporoze).

Retka nezeljena dejstva (pojavljuju se kod jednog do 10 od 10.000 korisnika leka Poremecaj vida kao sto je zamucen vid; koprivnjaca; bol u zgobovima; bol u misicima;

promene u telesnoj masi; povisena telesna temperatura; oticanje ekstremiteta (periferni edem);

alergijske reakcije; depresija; uvecanje dojki kod muskaraca

Vrlo retka nezeljena dejstva (javljaju se kod manje od jednog od 10.000 korisnika leka) Dezorijentisanost

Nezeljena dejstva nepoznate ucestalosti pojavljivanja (ucestalost se ne moze utvrditi na osnovu raspolozivih podataka)

Halucinacije, konfuzija (narocito kod onih pacijenata kod kojih vec postoji prethodna istorija

pojave ovih simptma); smanjeni nivo natrijuma u krvi.

Ukoliko koristite lek Zipantola u periodu duzem od tri meseca, moguce je da dode do pada nivoa magnezijuma u Vasem organizmu. Nizak nivo magnezijuma se moze zapaziti u vidu pojave zamora, pojave nevoljnih misicnih kontrakcija, dezorjentacije, konvulzija, nesvestice i ubrzanog srcanog rada. Ukoliko se kod Vas javi bilo koji od navedenih simptoma, molimo Vas da o tome odmah obavestite Vaseg lekara. Nizak nivo magnezijuma moze, takode, dovesti do smanjenjna nivoa kalijuma ili kalcijuma u krvi. Vas lekar ce najverovatnije odluciti da obavlja redovno testiranje uzoraka Vase krvi, kako bi mogao da prati stanje magnezijuma u Vasem organizmu.

Nezeljena dejstva koja se identifikuju preko analize krvne slike:

Povremena nezeljena dejstva (pojavljuju se kod jednog do 10 od 1000 korisnika leka): porast

Broj resenja: 515-01-3945-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3946-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 5 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3947-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 10x (40mg)

vrednosti enzima jetre.

Retka nezeljena dejstva (pojavljuju s kod jednog do 10 od 10.000 korisnika leka): porast nivoa bilirubina; povecanje nivoa masti u krvi

Vrlo retka nezeljena dejstva (pojavljuju se kod manje od jednog od 10.000 korisnika leka): smanjenje broja krvnih plocica (trombocita) koje moze dovesti do toga da krvarite duze ili Vam se modrice pojavljuju vise nego sto je uobicajeno; smanjenje broja belih krvnih zrnaca koje moze dovesti do cesce pojave infekcija.

Ukoliko bilo koje od navedenih nezeljenih dejstava postane veoma ozbiljno, ili se kod Vas pojave neka nezeljena dejstva koja nisu opisana u ovom upustvu, molimo Vas da o tome obavestite Vaseg lekara ili farmaceuta.

KAKO CUVATI LEK Zipantola Cuvati lek van domasaja i vidokruga dece! Rok upotrebe

Nemojte koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na kartonskoj kutiji i na bocici leka. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na zadnji dan u navedenom mesecu.

Cuvanje

Lek cuvati na temperaturi do 25?C u u spoljnoj kartonskoj kutiji u cilju zastite od svetlosti.

Hemijska i fizicka stabilnost rekonstituisanog rastvora je prikazana u trajanju od 12 sati na temperaturi od 25?C.

Posmatrano sa mikrobiloske tacke gledista, proizvod treba odmah upotrebiti. Ukoliko se proizvod ne upotrebi odmah, njegovo vreme cuvanja kao i uslovi pre koriscenja, predstavljaju odogovornost korisnika, uobicajeno je da isti ne budu duzi od 24 sata na temeperaturi izmedu 2 i 8?C, osim u onim slucajevima kada je rekonstitucija, odnosno razblazivanje obavljeno pod kontrolisanim i validiranim aseptickim uslovima.

Rekonstituisani rastvor se uvek pre primene mora vizuelno pregledati. Rastvor se moze koristiti samo ako se ustanovi da je bistar i da u njemu nema prisustva cesticnog materijala.

Nemojte koristiti lek Zipantola, ukoliko primetite da se njegov izgled promenio (na primer: ako primetite zamucenost ili pojavu taloga).

Lekove ne bi trebalo uklanjati putem otpadnih voda niti putem otpada iz domacinastva. Pitajte Vaseg farmaceuta kako da se oslobodite lekova koji Vam vise nisu potrebni. Te mere pomazu u ocuvaju

Broj resenja: 515-01-3945-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3946-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 5 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3947-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 10x (40mg)

DODATNE INFORMACIJE

Sta sadrzi lek Zipantola

Aktivna supstanca je pantoprazol. Svaka bocica sadrzi 40mg pantoprazola (u obliku pantoprazol - natrijuma, seskvihidrata).

Pomocne supstance: Dinatrijum-edetat

Kako izgleda lek Zipantola i sadrzaj pakovanja

Pantoprazol je beo do skoro beo smrzavanjem osusen prasak u providnoj staklenoj bocici koja ima gumeni cep i aluminijumski zatvarac, kao i plasticni "flip-flop" poklopac.

Velicine pakovanja su: pakovanje od 1, 5 ili 10 bocica.

Nosilac dozvole i Proizvodac

Nosilac dozvole TEVA Serbia d. o.o. Makenzijeva 24

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company H-2100 Godollo, Tancsics Mihaly ut 82

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Rezim izdavanja leka:

Broj i datum dozvole:

Sledece informacije namenjene su iskljucivo zdravstvenim radnicima:

Terapijske indikacije

Cir na zelucu i dvanaestopalacnom crevu

Zolinger-Elisonov sindrom i druga patoloska hipersekretorna stanja

Doziranje i nacin primene

Ovaj lek moraju da daju zdravstveni strucnjaci i to pod odgovarajucim medicinskim nadzorom.

Intravenska primena leka Zipantola preporucuje se samo kada oralna primena nije pogodna. Dostupni su podaci o intravenskoj primeni i do 7 dana. Zbog toga, cim je oralna terapija moguca, intravensko lecenje lekom Zipantola treba prekinuti i umesto njega primeniti 40mg pantoprazola peroralno.

Cir na zelucu i duodenumu, refluksni ezofagitis

Preporucena intravenska doza je jedna bocica leka Zipantola (40mg pantoprazola) dnevno.

Zolinger-Elisonov sindrom i druga patoloska hipersekretorna stanja

Za dugotrajno kontrolisanje Zolinger-Elisonovog sindroma i drugih patoloskih hipersekretornih stanja, pacijentima se u pocetku daje dnevna doza od 80 mg leka Zipantola. Nakon toga, dozu treba titrirati ka nizim ili visim vrednostima, po potrebi, na osnovu merenja lucenja zeludacne kiseline.

Ako su doze vece od 80 mg dnevno, treba ih podeliti i davati dva puta na dan. Privremeno povecanje doze preko160 mg pantoprazola je moguce, ali ga ne bi trebalo primenjivati duze nego sto je neophodno za postizanje zadovoljavajuce kontrole sekrecije zeludacne kiseline.

U slucaju da je neophodno veoma brzo kontrolisanje, pocetna doza od 2 x 80mg leka Zipantola je dovoljna da bi se smanjilo lucenje kiseline do ciljnog opsega ( <10mEq/h) u roku od jednog sata kod vecine pacijenata.

Posebne populacije pacijenata

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Iskustva sa decom su ogranicena. Zato se lek Zipantola, prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 40mg, ne preporucuje za upotrebu kod pacijenata mladih od 18 godina, dok ne budu dostupni detaljni podaci.

Ne sme se prekoraciti dnevna doza od 20mg pantoprazola (polovina bocice od 40mg pantoprazola) kod pacijenata sa ozbiljnim ostecenjem jetre (videti tacku 4.4.).

Nije neophodno prilagodavanje doze kod pacijenata sa ostecenjem bubrezne funkcije.

Nije neophodno prilagodavanje doze kod starijih pacijenata.

Rastvor koji je spreman za upotrebu priprema se sa 10ml rastvora za injekcju natrijum-hlorida od 9mg/ml (0,9%). Uputstva za pripremu pogledajte u tacki 6.6.

Pripremljeni rastvor se moze primeniti ili neposredno nakon pripreme ili se moze primeniti nakon mesanja sa 100ml rastvora za injekciju natrijum-hlorida od 9mg/ml (0,9%) ili rastvora za injekciju glukoze od 55mg/ml (5%).

Nakon pripreme, rastvor se mora upotrebiti u roku od 12 sati. Ovaj lek treba primeniti intravenski tokom 2-15 minuta.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ovog leka, supstituisane benzimidazole ili na bilo koji drugi pomocni sastojak ovog leka.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

U slucaju prisustva alarmantnih simptoma

U prisustvu nekog od alarmantnih simptoma (kao sto su na primer: znacajan nenameran gubitak telesne mase, recidivi povracanja, disfagija, hematurija, anemija ili pojava krvi u stolici), kao i u onim slucajevima kada se sumnja na prisustvo cira na zelucu ili je isti vec prisutan, postojanje maligniteta treba iskljuciti, obzirom da terapija pantoprazolom moze ublaziti simptome maligniteta i odloziti donosenje odgovarajuce dijagnoze.

Ukoliko simptomi opstaju i nakon primene adekvatne terapije, neophodno je izvrsiti dodatna ispitivanja.

U slucaju ostecenja jetre

Tokom terapije lekom pantoprazolom, kod pacijenata koji pate od teskog ostecenja jetre neophodno je

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pracenje stanja enzima jetre. U slucaju porasta enzima jetre, lecenje pantoprazolom treba prekinuti ( pogledajte odeljak 4.2.).

Istovremena primena sa lekom atazanavir

Istovremena primena leka atazanavir sa inhibitorima protonske pumpe se ne preporucuje (pogledajte odeljak pod brojem 4.5.). Ukoliko se proceni da je primena kombinacije atazanavir sa inhibitorima protonske pumpe neizbezna, neophodno je striktno klinicko pracenje stanja pacijenta (na primer virusni status pacijenta) u kombinaciji sa povecanjem doze leka atazanavir do 400mg sa dozom od 100 mg

leka ritonavir. Doza leka pantoprazol od 20mg dnevno se, u ovom slucaju, ne sme prekoraciti.

Gastrointestinalne infekcije prouzrkovane bakterijama

Od pantoprazola, kao i od svih inhibitora protonske pumpe (PPI), moze se ocekivati da dovede do povecanja sadrzaja bakterija koje su uobicajeno prisutne u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. Lecenje pantoprazolom moze dovesti do blagog povecanja rizika od gastrointesinalnih infekcija koje su izazvale bakterije kao sto su Salmonella i Campylobacter .

Ovaj lek sadrzi manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) po bocici, tj. smatra se da je proizvod esencijalno

„bez prisustva natrijuma“.

Kod pacijenata koji su bili na terapiji lekovima iz PPI grupe kao sto je pantoprazol, primecena je pojava teske hipomagnezijemije u trajanju od bar tri meseca, a u najvecem broju slucajeva u trajanju od godinu dana. Ozbiljne manifestacije hipomagnezijemije kao sto su: zamor, tetanija (grcenje misica), delirijum, konvulzije, nesvestica i ventrikularna aritmija, se mogu pojaviti, ali oni mogu poceti vrlo podmuklo, te ih je moguce prevideti. Kod vecine pacijenata koji su bili pogodeni ovim poremecajem, hipomagnezijemija se poboljsala nadoknadivanjem magnezijuma i prekidom terapije lekovima iz grupe PPI.

Za pacijente za koje se ocekuje da ce biti na dugotrajnoj terapiji ili za one koji uzimaju lekove iz grupe

PPIs sa digoksinom ili drugim lekovima koji mogu prouzrokovati hipomagnezijemiju (kao sto su na primer diuretici), zdravstveni radnici bi trebalo da, pre zapocinjanja terapije sa PPI, uzmu u obzir rezultate merenja magnezijuma kod pacijenta, a takode treba ih pratiti i periodicno, tokom terapije.

Rizik od fraktura kuka, zgloba i kicme

Inhibitori protonske pumpe, narocito ukoliko se koriste u visokim dozama i tokom dugog vremenskog perioda (vise od godinu dana), mogu u maloj meri doprineti porastu rizika od frakture kuka, zgloba ili kicme, pre svega kod starije populacije ili u slucajevima kada su prisutni i drugi prepoznatljivi faktori rizika. Opservacione studije pokazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povecati celokupni rizik od pojave frakture za 10 do 40%. Neka od ovih povecanja mogu biti usled drugih faktora rizika. O onim pacijentima, kod kojih postoji rizik od pojave osteoporoze, treba se brinuti u skladu sa vazecim klinickim smernicama i oni treba da imaju adekvatni unos kalcijuma i vitamina D.

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Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Uticaj pantoprazola na apsorpciju drugih medicinskih proizvoda

Usled temeljne i dugotrajne inhibicije sekrecije zeludacne kiseline, pantoprazol moze dovesti do smanjenja apsorpcije onih lekova cija je bioraspolozivost zavisna od pH (npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol i drugi lekovi kao sto je erlotinib).

Lekovi koji se koriste u terapiji HIV-a (atazanavir)

Zajednicka primena atazanavira i drugih lekova koji se koriste u terapiji HIV-a, cija apsorpcija je pH zavisna, sa inhibitorima protonske pumpe, moze dovesti do znacajnog smanjenja bioraspolozivosti ovih lekova i moze imati uticaja na njihovu efikasnost. Stoga se istovremena primena inhibitora protonske pumpe, ukljucujuci i pantoprazol sa atazanavirom, ne preporucuje (pogledajte odlejak 4.4.).

Kumarin antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)

Iako u klinickim farmakokinetickim ispitivanjima nije zapazena nikakva interakcija kod istovremene primene fenprokumona ili varfarina sa pantoprazolom, u nekoliko izolovanih slucajeva primecene su promene INR-a tokom istovremene primene u postmarketinskom periodu. Prema tome, kod pacijenata koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima, preporucuje se pazljivo pracenje protrombinskog vremena(INR) i to nakon zapocinjanja, prekida terapije, kao i tokom neregularne-neredovne primene pantoprazola.

Ostale interakcione studije

Pantoprazol se ekstenzivno metabolise u jetri preko enzimskog sistema P450. Glavni metabolicki put je demetilacija preko CYP2C19 i dugim metabolickim putevima ukljucujuci oksidaciju preko CYP3A4. Interakcione studije radene sa lekovima koji se takode metabolisu ovim putevima, kao sto su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i oralna kontraceptivna sredstva koja sadrze levonorgestrel i etinil estradiol, nisu otkrile klinicki znacajne interakcije.

Rezultati dobijeni u brojnim interakcionim studijama pokazuju da pantoprazol nema efekta na metabolizam aktivnih substanci koji se metabilisu preko CYP1A2 ( kao sto su kofein. teofilin), CYP2C9( kao sto su. piroksikam, diklofenak, naproksen), CYP2D6 ( kao sto je metoprolol). CYP2E1 ( kao stoje etanol), kao i da nema interakcije sa p-glikoproteinom vezanim za apsorpciju digoksina.

Takode nije bilo interakcija sa istovrmeno primenjenim antacidima.

Interakcione studije su takode sprovodene kod istovremene primene pantoprazola i odredenih antibiotika ( klaritromicin. metronidazol, amoksicilin). Nisu nadene klinicki znacajne interakcije.

Primena u periodu trudnoce i dojenja

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Primena u trudnoci

Nema adekvatnih podataka u vezi sa primenom pantoprazola kod trudnih zena.

U reproduktivnim ispitivanjima na zivotinjama zabelezeni su znakovi reproduktivne toksicnosti

( pogledajte odeljak 5.3.).Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Pantoprazol ne bi trebalo koristiti za vreme trudnoce, sem u slucajevima kada je to apsolutno neophodno.

Primena tokom dojenja

U ispitivanjima koja su vrsena na zivotinjama, utvrdeno je da se pantoprazol izlucuje u mleko tokom dojenja. Prema tome, odluku da li prekinuti ili nastaviti dojenje, odnosno da li preknuti ili nastaviti sa upotrebom pantoprazola, trebalo bi doneti uzimajucu u obzir korist koju dojenje pruza detetu, kao i korist koju majka ima od terapije pantoprazolom.

Uticaj na psihofizicke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja masinama

S obzirom da se kod primene ovog leka mogu javiti izvesne nezeljene reakcije kao sto su nesvestica i poremecaj vida (pogledajte odeljak 4.8.), pacijenti kod kojih se jave ove reakcije ne smeju upravljati motornim vozilima niti rukovati masinama.

Nezeljena dejstva

Ocekuje se da se kod oko 5 % bolesnika jave nezeljene reakcije na ovaj lek. Najcesce zabelezena nezeljena dejstva su proliv i glavobolja koji se mogu javiti kod oko 1% bolesnika.

U donjoj tabeli navedena su sva nezeljena dejstva zabelezena tokom primene leka pantoprazol, koja

su rangirana na osnovu ucestalosti njihovog javljanja na sledeci nacin:

vrlo cesta nezeljna dejstva (? 1/10), cesta nezeljena dejstva (? 1/100 do < 1/10), povremena nezeljena dejstva (? 1/1,000;< 1/100), retka nezeljena dejstva (? 1/10,000; < 1/1000), vrlo retka nezeljena dejstva (<1/10,000) i nepoznata nezeljena dejstva (njihova ucestalost se ne moze proceniti na osnovu raspolozivih podataka iz klinickih ispitivanja) .

Nije moguce za sva nezeljena dejstva koja su zabelezena u post-marketinskom periodu primeniti odredenu ucestalost i stoga se za njih pominje "nepoznata" ucestalost.

U svakoj kategoriji ucestalosti, redosled nezeljenih dejstava krece se od najozbiljnijih do najblazih. Tabela br.1 Nezeljena dejstva pantoprazola zabelezena u klinickim istrazivanjima i post-marketinskim

Predoziranje

Ne postoje poznati simptomi predoziranja kod ljudi.

Intravenozne doze do 240mg, koje su primenjene tokom 2 minuta, pokazale su dobru podnosljivost. Obzirom da se pantoprazol u velikoj meri, vezuje za proteine plazme, sporo se dijalizira.

U slucaju predoziranja sa klinickim simptomima intoksikacije, osim simptomatske i podporne terapije, ne mogu se dati druge specificne preporuke kod predoziranja pantoprazolom.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mesati sa drugim medicinskim proizvodima osim onih koji su pomenuti u odeljku broj 6.6.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Intravenski rastvor koji je spreman za upotrebu priprema se tako sto se kolicina od 10 mL rastvora za injekciju u vidu 0,9% (9mg/mL) natrijum hlorida, ubrizga u bocicu koja sadrzi prasak.

Izgled proizvoda nakon rekonstitucije: predstavlja bistar, bezbojan ili svetlo smed rastvor.

Ovako dobijeni rastvor se moze direktno primeniti, ili se isti moze primeniti nakon mesanja sa kolicinom od 100mL rastvora za injekciju u vidu 0,9% (9mg/mL) natrijum hlorida ili 5% (55mg/mL) Broj resenja: 515-01-3945-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 x (40mg)

Broj resenja: 515-01-3946-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 5 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3947-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 10x (40mg)

Nakon rekonstitucije ili rekonstitucije i daljeg razblazivanja, hemijska i fizicka stabilnost ovog leka je demonstrirana u trajanju od 12 sati na temperaturi od 25 ?C.

Sa mikrobioloske tacke gledista, lek se mora odmah upotrebiti.

Pantoprazol ne treba pripremati niti mesati sa rastvaracima koji nisu ovde navedeni. Ovaj lek treba primeniti intravenozno u trajanju od 2 do 15 minuta.

Sadrzaj bocice je namenjen iskljucivo za jednokratnu upotrebu. Sva kolicina proizvoda koja je ostala u pakovanju ili proizvod ciji vizuleni izgled je promenjen ( na primer uocena je pojava zamucenosti ili taloga u bocici) mora da se ukloni u skladu sa lokalnim smernicama za uklanjanje otpadnog materijala ove vrste.

Broj resenja: 515-01-3945-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3946-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 5 x (40mg) Broj resenja: 515-01-3947-12-001 od 28.10.2013. za lek Zipantola® prasak za rastvor za injekciju/infuziju, 10x (40mg)

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Penester, Finasterid - Vse O Vypadavani Vlasu, Penester

Penester

Zentiva a. s. Praha, Ceska republika

Slozeni

Leciva latka: Finasteridum 5 mg v 1 potahovane tablete Pomocne latky: Monohydrat laktosy, kukuricny skrob, povidon 30, sodna sul dokusatu, sodna sul karboxymethylskrobu, magnesium-stearat, hypromeloza 2910/5, makrogol 6000, mastek, oxid titanicity, simetikonova emulze SE 4, zluty oxid zelezity

Indikacni skupina

Varium, inhibitor 5- reduktazy

Charakteristika

Vas lekar Vam predepsal Penester, protoze mate stav, ktery je znam jako benigni hyperplazie prostaty. Zvetsila se Vam prostata, zlaza, ktera je v blizkosti mocoveho mechyre, a tim doslo ke vzniku obtizi s mocenim. Benigni hyperplazie prostaty je bezna u muzu starsich 50 let a jeji vyskyt narusta s vekem. U nekterych muzu muze benigni hyperplazie prostaty zpusobovat vazne problemy, vcetne infekci mocovych cest, nahle neschopnosti mocit (akutni retence moci), prave tak jako nutnost chirurgickeho vykonu. Vyvoj a zvetseni prostaty a nasledna benigni hyperplazie prostaty zavisi na premene testosteronu, muzskeho pohlavniho hormonu, na dihydrotestosteron uvnitr prostaty. Penester se pouziva k leceni a stabilizaci benigni hyperplazie prostaty. Penester zpusobuje zmenseni zvetsene prostaty a zmirnuje vyse uvedene mocove potize. Penester ucinne snizuje hladinu dihydrotestosteronu v krvi i v prostate. Pri dlouhodobem klinickem sledovani pacientu lecenych davkou 5 mg finasteridu - ucinne latky Penesteru - denne bylo potlaceni dihydrotestosteronu spojeno se snizenim rizika rozvoje nahle neschopnosti mocit a nutnosti chirurgickeho vykonu, se zlepsenim mocovych potizi, se zvysenim prutoku moci a se zmensenim objemu prostaty. Vysledky potvrzuji, ze finasterid zvratil vyvoj benigni hyperplazie prostaty u muzu se zvetsenou prostatou.

Indikace

Penester se uziva k lecbe benigni hyperplazie prostaty. Penester pomaha snizit riziko vyvoje akutni urinarni retence (nahle neschopnosti mocit) a potreby chirurgickeho vykonu

Kontraindikace

Penester se nesmi uzivat pri alergiich na nekterou slozku pripravku. Choroba se vyskytuje pouze u muzu, proto Penester neni urcen pro pouziti u zen a deti.

Nezadouci ucinky

Penester je vcelku dobre snasen. Nezadouci ucinky nejsou bezne a vetsinu muzu nepostihuji. K nezadoucim ucinkum pripravku muze patrit impotence (neschopnost dosahnout erekce) nebo snizeni pohlavni aktivity. U nekterych muzu se mohou objevit zmeny nebo potize s ejakulaci, jako je snizene mnozstvi ejakulatu (objem semene) uvolneneho behem pohlavniho styku. Nezda se vsak, ze by timto snizenym mnozstvim ejakulatu byly ovlivneny normalni pohlavni funkce. V nekterych pripadech tyto nezadouci ucinky vymizely, dokonce i kdyz pacient pokracoval v uzivani pripravku. Jestlize priznaky pretrvavaly, obvykle se upravily po preruseni lecby. Krome toho muze u nekterych muzu dojit k otokum prsou a/nebo jejich zvysene citlivosti. Nekteri muzi uvadeli alergicke reakce, jako napr. vyrazky, svedeni, koprivku, otoky rtu a obliceje; a bolest varlete. Projevi-li se u Vas nektery z vyse uvedenych nezadoucich ucinku ci dalsi neobvykle reakce, poradte se s lekarem.

Interakce

Penester a jine leky se vetsinou vzajemne neovlivnuji. Presto by mel byt lekar informovan o vsech lecich, ktere uzivate nebo hodlate uzivat, vcetne leku volne prodejnych. Pri predpisu dalsich leku informujte sveho lekare, ze uzivate Penester.

Davkovani a zpusob pouziti

Uzivejte Penester tak, jak Vam predepsal Vas lekar. Obvykla davka je jedna tableta denne s jidlem nebo bez jidla. Benigni hyperplazie prostaty se vyviji dlouhou dobu. U nekterych pacientu dochazi k rychlemu zlepseni priznaku, ale mozna budete potrebovat uzivat pripravek prinejmensim 6 mesicu, nez dojde k zlepseni Vasich potizi s mocenim. Penester muze lecit Vase priznaky a stabilizovat nemoc pouze jestlize pokracujete v uzivani po dlouhou dobu. At jiz pozorujete zmirneni priznaku ci jejich zmenu nebo ne, lecba pripravkem muze snizit riziko Vasi neschopnosti mocit i riziko nutnosti chirurgickeho vykonu. Musite navstevovat Vaseho lekare pravidelne, aby bylo mozno zkontrolovat a vyhodnotit vyvoj Vasi choroby. Uzivejte Penester podle predpisu. Kdyz vsak vynechate davku, neberte si tabletu navic. Dale pokracujte podle obvykleho planu. Penester muze ovlivnit vysledky jednoho vysetreni krve, ktere se nazyva PSA (vysetreni na specificky prostaticky antigen). Jestlize mate absolvovat toto vysetreni, sdelte svemu lekari, ze uzivate Penester.

Upozorneni

Zeny, ktere jsou tehotne nebo mohou byt tehotne nesmeji uzivat Penester. Nesmeji ani manipulovat s rozdrcenymi nebo rozlomenymi tabletami Penesteru. Pokud je ucinna latka Penesteru uzita spolknutim nebo vstrebana kuzi zeny, ktera je tehotna a plod je muzskeho pohlavi, ucinna latka by mohla zpusobit postizeni pohlavnich organu u ditete muzskeho pohlavi. Pokud prijde tehotna zena do styku s ucinnou latkou, obsazenou v pripravku Penester, je nutno obratit se na lekare. Tablety Penesteru jsou potazeny a pri normalni manipulaci, pokud nejsou rozlomeny nebo rozdrceny, ke kontaktu s ucinnou latkou nedojde. Informujte sveho lekare o vsech zdravotnich potizich, ktere mate nebo jste meli, a o vsech alergiich. Jestlize si vezmete prilis mnoho tablet, vyhledejte ihned sveho lekare. Pri predavkovani nebo nahodnem poziti pripravku ditetem vyhledejte lekare.

Uchovavani

Pri teplote do 25°C, uchovavejte lek v puvodnim vnitrnim obalu v krabicce, aby byl chranen pred svetlem a vzdusnou vlhkosti.

Varovani

Pripravek nesmi byt pouzivan po uplynuti doby pouzitelnosti vyznacene na obalu. Pripravek musi byt uchovavan mimo dosah deti.

Baleni

LEKOVA FORMA

Potahovane tablety. Popis pripravku: svetle zlute potahovane tablety cockoviteho tvaru

KLINICKE UDAJE

Indikace Penester je indikovan k leceni a kontrole benigni hyperplazie prostaty (BPH). Penester u pacientu s BPH snizuje vyskyt urologickych prihod: - omezuje riziko akutni retence moci - omezuje riziko provedeni chirurgickeho vykonu vcetne transuretralni resekce prostaty (TURP) a prostatektomie. Penester zpusobuje regresi zvetsene prostaty, zlepsuje prutok moci a zmirnuje symptomy v souvislosti s BPH. Pouze pacienti se zvetsenou prostatou jsou indikovani k lecbe pripravkem Penester.

Davkovani a zpusob podani Doporucena davka je 5 mg finasteridu = 1 tableta denne (s jidlem nebo bez jidla). U starsich osob nebo u pacientu s kolisavym stupnem renalni insuficience (kreatininova clearance do 0,9 ml/s) neni nutna uprava davkovani.

Kontraindikace Precitlivelost na nekterou slozku tohoto pripravku. Vzhledem k indikacim je pripravek urcen vyhradne pro muze. Presto je treba vzit v uvahu nebezpeci pri pouziti u zen, ktere jsou nebo mohou byt tehotne (viz Tehotenstvi a kojeni).

Zvlastni upozorneni Obecne: Pacienty s velkym mnozstvim rezidualni moce a/nebo vyrazne zmensenym proudem moce je treba peclive sledovat pro moznost obstrukcni uropatie.

Vliv na PSA a detekci karcinomu prostaty: U pacientu s karcinomem prostaty, lecenym finasteridem, dosud nebyl prokazan zadny klinicky prinos. Pacienti s BPH a zvysenymi hladinami specifickeho prostatickeho antigenu (PSA) byli sledovani v kontrolovanych klinickych studiich s opakovanym stanovovanim hodnot PSA a biopsiemi prostaty. Podle techto studii se nezdalo, ze by finasterid menil miru detekce karcinomu prostaty. Celkova incidence karcinomu prostaty u pacientu lecenych finasteridem nebo placebem se vyznamne nelisila. Doporucuje se, aby se pacienti pred zapocetim terapie finasteridem, a pozdeji periodicky, podrobovali vysetreni per rectum, jakoz i dalsim vysetrenim na vylouceni karcinomu prostaty. Serovy PSA se take pouziva k detekci karcinomu prostaty. Obecne lze rici, ze hladina PSA > 10 ng/ml (Hybritech) vybizi k dalsimu zhodnoceni a zvazeni biopsie; pro hladiny PSA mezi 4 a 10 ng/ml je doporuceno dalsi zhodnoceni stavu. U muzu s karcinomem prostaty a bez tohoto onemocneni lze pozorovat znacne prekryvani hodnot PSA. Proto nelze u muzu s BPH a s hodnotami PSA v normalnim referencnim rozmezi, bez ohledu na lecbu finasteridem, vyloucit karcinom prostaty. Hladina PSA = 30 mikrogramu/kg/den (>= 3% doporucene lidske davky 5 mg/den), a zmensenou anogenitalni vzdalenosti, kdyz dostavaly finasterid v davkach >= 3 mikrogramy/kg/den (>= 3% doporucene lidske davky 5 mg/den). Kriticka doba, behem ktere se tyto priznaky mohou objevit, byla stanovena na 16.-17. den gravidity. Tyto vyse popsane zmeny jsou predpokladanymi farmaceutickymi ucinky inhibitoru 5alfa-reduktazy typu II. Mnoho techto zmen jako je hypospadie pozorovana u narozenych krysich samcu, kteri byli in utero vystaveni finasteridu, jsou podobne tem, ktere byly pozorovany u dospelych samcu s genetickou deficienci 5alfa-reduktazy typu II. Toto je duvod, proc je finasterid kontraindikovan u zen, ktere jsou nebo potencialne mohou byt tehotne. In utero ucinky expozice finasteridem behem embryonalniho a fetalniho vyvoje byly take sledovany u opic rodu rhesus (gravidita 20-100 dnu), druhu, ktery je cloveku pribuznejsi, nez krysy nebo kralici. I. v. podani finasteridu gravidnim opicim v davkach vyssich nez 800 ng/den (alespon 60-120krat vyssi nez predpokladana expozice tehotnych zen finasteridem ze semene muzu uzivajicich davku 5 mg/den) nemela za nasledek zadne abnormality plodu. Aby se potvrdila relevance tohoto modelu vyvoje plodu, byl finasterid podan peroralne ve vyssich davkach (2 mg/kg/den, 20krat vyssi nez doporucena lidska davka 5 mg/den nebo priblizne 1- 2 000 000 krat vyssi nez predpokladana expozice finasteridem ze semene muzu uzivajicich davku 5 mg/den) gravidnim samicim, a tyto davky mely za nasledek abnormality vnejsich pohlavnich organu u plodu muzskeho pohlavi. Zadne dalsi abnormality u plodu muzskeho pohlavi nebyly pozorovany a zadne abnormality, ktere by souvisely s finasteridem, nebyly pozorovany u plodu zenskeho pohlavi pri jakychkoliv davkach.

Expozice finasteridem - riziko pro plod Zeny, ktere jsou tehotne nebo potencialne mohou byt tehotne, se nesmi dotykat rozdrcenych ani rozlomenych tablet pripravku Penester z duvodu moznosti absorpce finasteridu a nasledneho rizika pro plod muzskeho pohlavi. Tablety Penesteru jsou potazeny a pri bezne manipulaci, pokud nejsou rozlomeny nebo rozdrceny, ke styku s ucinnou latkou nedojde.

Kojeni Finasterid neni indikovan pro pouziti u zen. Neni znamo, zda je vylucovan do materskeho mleka.

Moznost snizeni pozornosti pri rizeni motorovych vozidel a obsluze stroju Nebyla pozorovana.

Nezadouci ucinky Penester je dobre snasen. Z hlediska bezpecnosti bylo po dobu 4 let hodnoceno 1524 pacientu lecenych finasteridem v davce 5 mg denne a 1516 pacientu, kteri dostavali placebo. 4,9% (74 pacientu) lecbu ukoncilo pro nezadouci ucinky v souvislosti s podavanim pripravku ve srovnani s 3,3% (50 pacientu), jimz bylo podavano placebo. 3,7% (57 pacientu), lecenych finasteridem a 2,1% (32 pacientu), kteri dostavali placebo, prerusilo studii v dusledku nezadoucich ucinku se vztahem k sexualni funkci, coz byly nejcasteji uvadene nezadouci ucinky. Jedinymi klinickymi nezadoucimi ucinky, ktere hodnotici lekar povazoval za nezadouci ucinky vyskytujici se v mozne, pravdepodobne nebo zcela jiste souvislosti s podavanim leku, a u nichz byla pri podavani finasteridu zjistena incidence >= 1% a vyznamnejsi nez pri placebu za dobu 4 let trvani studie, byly ucinky ve vztahu k sexualni funkci, zmeny na prsech a vyrazka. V prvnim roce studie uvadelo impotenci 8,1% pacientu lecenych finasteridem vs 3,7% pacientu, jimz bylo podavano placebo: snizeni libida uvadelo 6,4% vs 3,4% a poruchy ejakulace 0,8% vs 0,1% (vzdy finasterid vs placebo). V 2. az 4. roce studie neexistoval mezi obema skupinami ve vyskytu techto ucinku zadny rozdil. Kumulativni incidence ve 2. az 4. roce byla nasledujici: impotence (5,1% finasterid, 5,1% placebo), snizene libido (2,6%, 2,6%) a poruchy ejakulace (0,2%, 0,1%). V prvnim roce studie uvadelo snizeny objem ejakulatu 3,7% a 0,8% pacientu, kteri dostavali finasterid a placebo (v tomto poradi); ve 2. az 4. roce byla kumulativni incidence 1,5% pri finasteridu a 0,5% pri placebu. V prvnim roce bylo uvadeno i zvetseni prsu (0,5%, 0,1%), bolestivost prsu (0,4%, 0,1%) a vyrazka (0,5%, 0,2%). Ve 2. az 4. roce cinila kumulativni incidence: zvetseni prsu (1,8%, 1,1%), bolestivost prsu (0,7%, 0,3%) a vyrazka (0,5%, 0,1%). Nejsou zadne dukazy ukazujici zvysenou cetnost nezadoucich ucinku pri prodlouzeni lecby finasteridem. Vyskyt novych nezadoucich ucinku leku v sexualni oblasti se snizuje s delkou trvani lecby. Po zavedeni leku do prodeje byly hlaseny tyto dalsi nezadouci ucinky: - reakce z precitlivelosti, vcetne pruritu, koprivky a otoku rtu a obliceje - testikulami bolest

Laboratorni zmeny: U pacientu lecenych finasteridem se snizuji hladiny PSA (viz Specialni upozorneni). ). Zadne dalsi rozdily ve standardnich laboratornich parametrech nebyly pozorovany.

Predavkovani V klinickych studiich pacienti dostali jednotlivou davku finasteridu az 400 mg a opakovane davky finasterdu az 80 mg/den po dobu 3 mesicu bez nezadoucich ucinku. Neni doporucena zadna specificka lecba predavkovani finasteridem.

FARMAKOLOGICKE VLASTNOSTI

Farmakodynamicke vlastnosti Farmakoterapeuticka skupina: Varium, inhibitor 5alfa-reduktazy Finasterid je kompetitivni inhibitor lidske 5alfa-reduktazy typu II, s niz pozvolna vytvari stabilni enzymovy komplex. Obrat z tohoto komplexu je velmi pomaly (t1/2 = 30 dni). In vitro a in vivo bylo zjisteno, ze finasterid je specifickym inhibitorem 5alfa-reduktazy typu II, bez afinity vuci receptoru pro androgen.

Benigni hyperplazie prostaty (BPH) se vyskytuje u vetsiny muzu ve veku nad 50 let a jeji prevalence se s vekem zvysuje. Epidemiologicke studie naznacuji, ze zvetseni prostaty trojnasobne zvysuje riziko akutni retence moci a chirurgickeho vykonu na prostate. U muzu se zvetsenim prostaty existuje i trikrat vyssi pravdepodobnost stredne tezkych az tezkych mocovych symptomu a zmenseni prutoku moci nez u muzu s malou prostatou. Zvetseni prostatickych zlaz a nasledna BPH zavisi na ucinnem androgenu, dihydrotestosteronu (DHT). Testosteron, produkovany testes a adrenalnimi zlazami, je rychle premenen na DHT 5a-reduktazou typu II, predevsim v prostate, jatrech a kuzi, kde je enzym vazan nejcasteji na jadra bunek techto tkani. U pacientu s BPH bylo prokazano, ze finasterid, uzivany po dobu 4 let v davce 5 mg/den, redukoval koncentrace DHT v obehu priblizne o 70% a byl doprovazen stredni redukci objemu prostaty priblizne o 20%. Navic PSA byl redukovan priblizne o 50%, coz odpovida snizeni rustu epitelialnich bunek. Suprese hladin DHT a regrese hyperplazie prostaty spolu s doprovodnym snizenim hladin PSA bylo ve studiich zachovano po dobu az 4 let. V techto studiich byly hladiny cirkulujiciho testosteronu zvyseny priblizne o 10-20%, zustaly vsak ve fyziologickem rozmezi.

Farmakokineticke vlastnosti Po oralnim podani 14C-finasteridu u muzu bylo 39% davky vylouceno moci ve forme metabolitu (zadna nezmenena latka nebyla vyloucena moci) a 57% celkove davky bylo vylouceno stolici. Byly nalezeny 2 metabolity, ktere predstavovaly pouze malou cast z 5alfa-reduktazove inhibicni aktivity finasteridu. Biologicka dostupnost finasteridu po peroralnim podani je priblizne 80%, v pomeru k i. v. podani, neni ovlivnena pozitim jidla. Maximalni plazmaticka koncentrace je dosazena po dvou hodinach po podani a absorpce je dokoncena za 6-8 hodin. Vazba na bilkoviny je priblizne 93%. Plazmaticka clearance je priblizne 165 ml/min. a distribucni objem priblizne 76 l. U starsich pacientu je eliminace finasteridu o neco snizena. Polocas je prodlouzen oproti strednimu polocasu 6 hod. u muzu ve veku 18-60 let na 8 hod. u muzu ve veku kolem 70 let. Tyto udaje nejsou klinicky signifikantni a neni treba upravovat davkovani podle veku. U pacientu s chronickym renalnim postizenim s clearance kreatininu 9-55 ml/min. nebyl stav po podani jedne davky 14C-finasteridu odlisny od stavu u zdravych dobrovolniku. Vazba na bilkoviny se take nelisila u pacientu s renalnim postizenim. Ta cast metabolitu, ktera se normalne vylucuje moci, byla vyloucena stolici. Tak se prokazalo, ze vylucovani stolici se adekvatne zvysi vzhledem ke snizeni vylucovani metabolitu moci. U nedialyzovanych pacientu s renalni insuficienci neni treba upravovat davku. Nejsou k dispozici udaje o podavani pripravku u pacientu s hepatalni insuficienci. Bylo prokazano, ze finasterid prochazi hematoencefalickou barierou. Male mnozstvi finasteridu bylo nalezeno v semenne tekutine lecenych pacientu.

Predklinicke udaje vztahujici se k bezpecnosti pripravku Hodnota LD50 po peroralnim podani finasteridu u samecku i samicek mysi je priblizne 500 mg/kg. Hodnota LD50 po peroralnim podani finasteridu u samicek a samecku krys dosahuje priblizne 400 mg/kg (samicky) a 1000 mg/kg (samecci). Udaje o teratogenite a fetotoxicite viz Tehotenstvi a laktace. Udaje o kancerogenite a mutagenite: Ve 24-mesicni studii u krys, jimz byl finasterid podavan v davkach az 320 mg/kg/den (3200nasobek doporucene davky pro cloveka - 5 mg/den), nebyl zjisten zadny tumorigenni ucinek. V 19-ti mesicni studii karcinogenity u mysi bylo pozorovano statisticky vyznamne (p = 40 mg/kg/den (>= 400nasobek doporucene davky pro cloveka - 5 mg/den) byla pozorovana zvysena incidence hyperplazie Leydigovych bunek. U obou druhu hlodavcu byla pri vysokych davkach finasteridu prokazana pozitivni korelace mezi proliferativnimi zmenami Leydigovych bunek a zvysenim serovych hladin luteinizujiciho hormonu (LH) (2-3nasobek hodnoty zjistene u kontrol). Toto zjisteni naznacuje, ze ke zmenam v Leydigovych bunkach dochazi na podklade zvysenych serovych hladin LH, a ne v dusledku primeho ucinku finasteridu. Nebyly zjisteny zadne zmeny v Leydigovych bunkach v souvislosti s podavanim leku u krys ani u psu, jimz byl podavan finasterid po dobu jednoho roku v davkach 20 mg/kg/den (krysy: 200nasobek doporucene davky pro cloveka - 5 mg/den) a 45 mg/kg/den (psi: 450nasobek doporucene davky pro cloveka - 5 mg/den), ani u mysi, jimz byla po dobu 19-ti mesicu podavana davka 2,5 mg/kg/den (25nasobek doporucene davky pro cloveka - 5 mg/den). V in vitro testu bakterialni mutageneze, v testu mutageneze savcich bunek ani v in vitro testu alkalicke eluce nebyly pozorovany zadne prukazy mutagenity. V in vitro testu chromozomalnich aberaci, kdy byly bunky vajecniku cinskeho krecka osetreny vysokymi davkami finasteridu (450-550 mikromol), doslo k mirnemu zvyseni chromozomalnich aberaci. Tyto koncentrace odpovidaji 4000-5000nasobku maximalnich plazmatickych hladin u cloveka po podani celkove davky 5 mg. Krome toho nelze koncentraci (450-550 mikromol), pouzitych v in vitro studiich, v biologickem systemu dosahnout. V in vivo testu chromozomalnich aberaci u mysi nebylo po finasteridu v maximalni tolerovane davce (250 mg/kg/den, 2500nasobek doporucene davky pro cloveka - 5 mg/den) v souvislosti s timto osetrenim pozorovano zadne zvyseni chromozomalnich aberaci.

FARMACEUTICKE UDAJE

Seznam vsech pomocnych latek (kvalitativne) Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Povidonum 30, Docusatum natricum, Carboxymethyamylum natricum A, Magnesii stearas, Hypromellosum 2910/5, Macrogolum 6000, Talcum, Titanii dioxidum, Simeticoni emulsio SE 4, Ferri oxidum flavum

Inkompatibility Nejsou znamy.

Doba pouzitelnosti 2 roky

Uchovavani Pri teplote do 25 C, uchovavat v puvodnim vnitrnim obalu v krabicce.

Druh obalu a velikost baleni Druh obalu: Al / PVC / PVDC blistr (bily), pribalova informace v ceskem jazyce, papirova skladacka Velikost baleni: 30 a 100 potahovanych tablet

Anne - Bruno Blot Des Francais Expatries Au Mexique, Clarac

Hello hello, Good to be back, comme diraient certains. Nous voila a la veille de Noel 2011 a Playa et il s’est passe pas mal de choses depuis mon dernier billet, evidemment. Alors j’ai commence je crois 3 billets depuis, jamais termine. J’ai donc decide de faire ici un « resume » (tres bref, rassurez-vous) de nos peripeties depuis octobre 2010 (sic!):

1er sejour a Mexico City: visites intensives: musee de l’Anthropologie (incroyable, a faire. ), Castillo de Chapultepec, le Zocalo, l’incontournable Teotihuacan, Xochimilco, la Condesa, etc. Bref, le plein de culture?? (ca ne pouvait pas faire de mal). Et accessoirement, du Pole pour moi avec notamment Jenyne Butterfly (oui madame.) Quelques photos …

les barques colorees de Xochimilco, la "Venise mexicaine"!

L'incroyable cite de Teotihuacan

visite des copains pour le reveillon

Fiesta a Playa del Carmen

3 semaines en France avec en cadeau une operation derniere minute du menisque (et allez! soyons fous!), un froid de canard et le bordel qui va avec (mais sisisisi je vous jure on adore la France). Bref, heureusement qu’on y voit les copains??

1er sejour a Los Angeles pour la Convention International sur l’e-commerce organisee par Magento en Fevrier. En sus, un magnifique tatouage pour Bruno par l’incroyable Su’a Sulu’ape FreeWind ;)

Le charismatique Bob Schwarz, President at Magento

Freewind en plein boulot a Black Wave Tattoo. Incroyable!

le fameux Venice Beach, Los Angeles

Hollywood! on a trouve le signe, au sol! AHAHAH

Coucher du soleil a Manhattan Beach, Los Angeles

retour a Playa

re-sejour a Los Angeles pour 1 semaine de travail intensif en Avril

retour a Playa

2eme sejour a Mexico Cit y: au programme Bapteme de Jose Luis Junior, 6 flags (comment ca, ca n’est pas culturel???? ) au mois de Mai

Petit sejour a Merida au mois de Juin

retour a Playa, visite de La Poussier et des Frobert: plongee, requins baleine, tostadas de atun et un mariage.

ouuuh les gros requinous tout mignons!!?? (merci Laure Anne pour la photo de pro!)

Oui oui nous sommes magnifiques, surtout moi, notez la mise en valeur lol??

2eme sejour a Las Vegas pour moi pour le MAGIC Show au mois d’Aout (un tout petit salon a l’americaine!??

Non, vraiment, un tout petit evenement le MAGIC show.

Bon je crois que c’est a peu pres tout. Depuis quelques mois nous sommes donc restes… « tranquilles »!?? ahah

Nous voila donc a l’arrivee de Noel avec la venue de nos amis chilangos (Jose Luis & Kerly). Au programme: Kitesurf, plongee, pole, de la moto, du Pok ta Pok et du travail quand meme.

Sans compter les animaux rescapes, soignes, etc, au nombre de 4 il me semble pour cette annee. Le dernier en date, « Calin » est toujours a la maison et cherche toujours une maison d’accueil…

Alors bien sur, j’en profite pour souhaiter a tous mes lecteurs un TRES JOYEUX NOEL. ??

Oui, depuis le ski, je n’ai decidemment pas ete plus assidue a la redaction de mes petits billets doux (ou pas). Nous avons entre temps, pour faire, court, eu plusieurs visites (Morgan et Noemie, Marielle et Helene,…). et puis je suis rentree en France un peu pour « cravailler » (oui c’est important aussi, il faut « cravailler », il parait!). Mais notre activite (relativement) recente la plus drole a raconter est sans aucun doute notre petit periple a Las Vegas en ce mois de juin! yeah BABY??

Je derogerai donc quelque peu au fameux adage qui stipule que « what happens in Vegas, Stays in Vegas » pour partager avec vous quelques petites anecdotes sur cette escapade americaine que nous avons effectue en compagnie d’Alexandra (alias « TP ») et son cheri (mais qu’il ne faut pas dire que c’est son cheri, je n’ai pas encore bien capte, mais certainement qu’a un moment je vais comprendre…!): Lucas, alias « DJ Lukas » (himself, et « au grand complet » comme dirait Babstar) !??

Une petite escapade qui nous a pris comme l’envie de… « fraises » dirons-nous! oui, tout cela s’est decide au dernier moment c’est le moins que l’on puisse dire, suite…! Bref, en une semaine, nous voici avec billets d’avion et reservation d’hotel en poche, direction la « Sin city du Nevada »! Quelques info pratiques pour ceux que ca interessent:

billet d’avion Cancun – Las Vegas (via Mexico DF) par personne: 350 USD

Hotel: 1 chambre en ‘premium fountain View’ du Planet Hollywood pour 4 nuits: 890 USD

depense quotidienne pour la nourriture (bon ca depend si on s’appelle Alex ou Anne evidemment hein. mais en moyenne 50USD

depenses quotidiennes autrement non negligeables: tips (on nous a signifie qu’a Vegas, « you tip everybody »!!), taxi, starbucks

… sans oublier les 3 autres plus grosses depenses a Vegas: > le Shopping. budget allant de 0 a + l’infini > Gambling. budget allant de 0 a + l’infini!! > les shows (compter environ 100 USD/show du type « Cirque du Soleil » ou equivalent)

Jusqu’a la derniere minute, difficile de savoir si nous allions pouvoir partir avec une Alex en attente d’accord de ses conges (a faire normalement 1 mois a l’avance pour elle!), et un Bruno qui attendait son « permiso de salida » parce que, evidemment (ben oui sinon c’est pas drole hein!) son FM3 – comprendre visa de travail - etait en renovation pile a ce moment la! Or, « pas de permiso, pas de Vegas! » car impossible de sortir du pays… suspens, suspens! Finalement, les vacances sont accordees et la veille du depart -!- nous recuperons le fameux permis de sortie!

Bien sur, avant de partir il faut aussi gerer l’organisation pratique, notamment la garde des enfants: Mowgli se gardera tout seul car nous partons pour 4/5 jours « seulement » et Joe ira a la garderie chez Dog Holidays. une pension tres bien, montee par une Autrichienne, Marion, passionnee par nos petites bebetes favorites. Tres propre et tres consciencieux, les chenils individuels sont laves tous les jours, les chiens peuvent jouer toute la journee dans des enclos en plein air de grande taille ou ils sont repartis par taille. Un atout non negligeable pour permettre aux amoureux des betes comme nous de partir en voyage tranquille quand on habite Playa (et un grand merci a Marion et a toute l’equipe pour leur professionnalisme) … on part donc sereins au pays des jetons! c’est pas formidable. ;-)

Le trajet aller n’est finalement pas si long, avec une escale d’1h simplement a Mexico City. Nous arrivons finalement a Las Vegas a 17h30 en fin de journee (2h de moins par rapport a Cancun).

Direction: LAS VEGAS! on time!

Quelques heures plus tard, nous voyons, depuis l’avion et les uns sur les autres: la pyramide de Gizet, le Sphynx, la Tour Eiffel et autre mini (pseudo) Space Needle, bref, pas de doutes, nous sommes bien a Las Vegas! A la descente de l’avion, nous arrivons dans un Hall horriblement climatise, avec des services d’immigration qui nous tapent la discute pour, « l’air que de rien », nous demander si on est deja venu a Vegas, pour combien de temps on est la, si on vient pour jouer, etc. etc. prendre nos empruntes digitales, tirer notre portrait et… presque jusqu’a nos mensurations, mais finalement la nana nous a dit que ca ne serait pas necessaire…. AH AH. - D

Las Vegas Airport, Nevada.

Nous sortons enfin de ce frigo a la moquette d’un gout subtil (je me promets de chercher un sosie pour mettre dans la chambre de mon prochain chez moi!?? ), pour, enfin, sentir le bon air chaud et sec du desert du Nevada. Il faut reconnaitre que ca change de Playa, ici, l’air sec nous bouche le nez! Nous prenons donc un taxi qui nous fait faire un petit tour (oui on s’est bien fait avoir sur ce coup la!) avant de nous amener a notre hotel, le Planet Hollywood (anciennement le « Latin » apparemment), en plein centre de Las Vegas, c’est-a-dire la zone du « Strip » (Las Vegas Boulevard), ce fameux boulevard que vous avez tous vu dans des CSI et autres films ou reportages, qui n’est donc pas le centre historique de Las Vegas (le « downtown » etant bien plus au nord que le strip) mais celui ou se trouvent la plupart des activites nocturnes.

Welcome to Fabulous Las Vegas!!

… et c’est parti pour le « HANGOVER »!

bon ben c'est ecrit dessus: on est arrive!

Vue depuis la chambre sur les fontaines du Bellagio ^_^

Pour ce qui est de l’hotel, en toute franchise nous avons ete un peu decus par le Planet Hollywood. D’abord nous esperions une petite « upgrade » car nous avions lu que c’etait assez courant a Vegas; or, en ce mois de juin, les hotels sont absoluments COMPLETS et malgre les quelques milliers de chambres disponibles dans chacun de ces hotels, impossible d’obtenir une upgrade, meme « payante »! Ensuite, la qualite de service de l’hotel n’est pas a la hauteur de ce qu’on l’on pourrait esperer. il faut monter ses valises soit meme, pas de mini bar dans la chambre, ni meme une bouteille d’eau, pas toujours le sourire a la reception, les plateaux de room services restent pendant des heures - voire, des jours!- dans les couloirs de l’hotel… bref, pas vraiment digne d’un 4,5 etoiles qui par ailleurs n’est pas « bon marche pour qu’on reste plus longtemps et qu’on depense au casino » car, pour moi, 998 USD pour 4 nuits, ce n’est pas ce que j’appelle « pas cher » pour un hotel! Donc OUI, j’ai des exigences pour ce prix la…! En revanche, dans notre « Premium Fountain View », nous avons en effet, une vue imprenable sur les fontaines du Bellagio, en face, et sur le Paris, avec sa Tour Eiffel, son mini Opera Garnier et autre place de l’Etoile… Evidemment, plus l’etage est eleve, meilleure est la vue. La litterie est par ailleurs excellente (ca tombe bien pour moi qui suis « tres a cheval » dessus lol), et nous assure un repos de qualite, nous arretons donc de nous plaindre! ;-)

Ensuite, pour ne pas rentrer dans tous les details qui seraient trop longs et qui, de TOUTE FACON, devraient rester a Vegas (!), je vous ferai donc un resume de ce petit sejour!??

Zumanity. the Sensual side of Cirque du Soleil . un show, semi erotique, que nous voulions aller voir, notamment pour apprecier la performance de Felix Cane. Championne du Monde de Pole Dance en 2009. Le show a lieu au New York, New York, dans une assez petite salle, et anime par une drag queen tres drole. Le show est vraiment amusant et certaines prestations artistiques absolument impressionantes comme le waterbowl, the hoops demoiselle (Julia Kolosova). le show de straps (Louise Yorath). A voir. Prix du billet: environ 90 USD

New York, New York, Las Vegas entree a Zumanity

Anne & Lukas: ready for the show??

que le spectacle commence!

l’« O » du Cirque du soleil . un spectacle aquatique et poetique epoustouflant! un melange de trapezistes, natation synchronisee, plongeurs et acrobates se relaient pour offrir un show absolument spectaculaire. Malheureusement, impossible de filmer ou photographier pendant les shows… « O » se joue dans un grand amphitheatre du Bellagio, precede d’une exposition de l’artiste Richard MacDonald de bronzes incroyables, representant des acrobates. SPECTACULAIRE.

Le Cirque du Soleil, une institution a Las Vegas!

sculpture de Richard MacDonald

un peu de gambling . oui evidemment, Las Vegas, c’est le royaume du jeu, et partout ou vous souhaitez aller, vous devez passer par un casino, alors au bout d’un moment, vous etes bien « oblige » de jouer! Bien sur il y a de tout: roulette, black jack, roue, « slots » (machines a sous) et poker. Nous n’avons finalement pas participe ni a un tournoi ni meme avons pose notre humble posterieur a une table de poker, mais avons participe a presque tous les autres jeux. Il est interdit (theoriquement) de prendre des photos dans les casinos, mais bon sans trop forcer mon talent, j’ai reussi a prendre quelques cliches??

Table de craps au Caesar Palace

Roulette au Planet Hollywood

Tables de poker du Bellagio

Lukas prefere les giant slots!!??

et parfois, ca paie! hihi ^_^ mais… on le reperd aussitot!

Alex, la roulette, ca paie?!

ah oui, le papier ca veut dire qu'on a gagne. moins sexy que les pieces d'avant!

nous avons aussi enormement marche! Oui parce que se « balader » sur le fameux « Strip » s’apparente concretement beaucoup plus a de la randonnee qu’a de la balade. mais bon c’est marrant! On y trouve plein de mecs qui distribuent des petites cartes avec des numeros de telephone Rose, les « slappers », qui se retrouvent eparpilles partout sur le trottoir… Evidemment, je n’ai pas pu resister a en faire la collection! ahah! voici donc un petit echantillon, collecte en a peine un apres midi…! Lukas et Bruno ont ensuite fait un concours de celui qui pourrait en refourguer le plus aux pauvres touristes que nous avons croise. - D (Lukas a gagne pour ceux qui se posent la question, mais ne dites pas que je vous l’ai dit, Bruno va crier au mensonge! lol )

Pour ce qui est des sorties nocturnes . nous sommes restes relativement sages, avec quand meme une petite sortie au PURE. la boite la « plus branchee » (il parait!) de Las Vegas, a 2 pas du Caesar Palace. La boite est gigantesque, avec une grande terrasse, donc plutot sympa de pouvoir respirer un peu a l’exterieur. Par contre, en ce qui concerne la musique, il faut aimer le « R&B » a l’americaine… Niveau clientele, il y a vraiment de tout, comme partout aux US, c’est-a-dire, le meilleur comme le pire! On voit donc entrer des top models habillees comme des sapins de Noel et juste apres, des gros boudins americains en tongs et shorts de plage….!

Quelques vues generales de Vegas, du Strip . etc… un peu comme si vous y etiez, finalement! LOL :-D

les fameux flyers des "slappers"!

Bruno "on the strip"

ben moi a cote d'un gros noniche! ^_^

le Strip, by night!

Les fameuses "fontaines du Bellagio"

Planet Hollywood view from the strip

Statue of Liberty, Strip Las Vegas

Pas de doute, on est a Las Vegas.

On a aussi fait des attractions touristiques, histoire de se donner quelques sensations fortes, et sommes alles nous balader, du cote de « la Stratosphere », une tour ressemblant vaguement au Space Needle de Seattle, sur laquelle ont ete installees des attractions a sensation, avec une vue imprenable sur Las Vegas. Entourees de 2 mecs flippes a cause du vertige, c’est surtout Alex et moi qui en avons profite! (ah ah ^_^ ). Ce quartier de Vegas etant legerement excentre par rapport au Strip, et plus ancien, nous nous sommes retrouves dans le « vieux Vegas », avec son lot de motels glauques et autres weddings chapels kitsh a souhait, accompagne de leurs non moins kitsh Elvis Presley(s) pret pour un mariage minute! Tres pittoresque et tres rigolo, meme si on nous a dit apres que c’etait quand meme un peu « la Zone » et que la nuit, il ne vaut mieux pas y mettre les pieds…. - O. illustrations:

oui oui, c'est glauque! lol

Wedding Chapel, Las Vegas

Elvis "en personne" conduit, of course!

Tour Stratosphere, Las Vegas

la vue depuis la Stratosphere

Vue du Strip depuis la Stratosphere

Les nanas sont plus fortes que les mecs!!??

Voila une petite idee de ces quelques jours passes a Vegas, la « sin city » americaine, ou tout est kitsch, ressemble a du carton et ou l’argent est roi! Quelques jours hors du temps, ou il vaut mieux de pas rester trop longtemps, sinon on rentre totalement ruine! ah ah. En tout cas, a faire en groupe c’est rigolo!!

Allez, bye-bye Vegas et a une autre fois!

That's all Folks!

Figurez-vous qu’ habiter pres de la mer n’a pas QUE des avantages! et bien oui, on a eu beau chercher, nous n’avons pas trouve de neige . - P alors bien sur, plein de gens vont se dire « mais tout de meme! habiter au soleil et aller chercher le froid, quelle etrangete. » ah ah, « c’est pas faux » repondront d’autres…! mais quand on est un « Blot » ou une « Clarac », passer plus de 2 ans sans mettre ses pieds sur des spatules eneignees est a la limite du raisonnable! il nous a donc fallu remedier rapidement a ce desagrement et nous avons donc troque nos maillots de bain pour des maillots … de corps!

« NON! » avant que vous vous posiez la question, nous ne sommes pas rentres en France pour l’occasion (vraiment une drole d’idee, mais tellement de gens m’ont demande que je prefere tout de suite clarifier!). Nous sommes donc partis vers les montagnes les plus proches (ou presque!) que sont tout simplement les Appalaches americaines. En effet, un des plus gros domaine skiable des US est a seulement 4 heures de vol de Cancun, direction le Colorado et Denver . C’est la-bas que sont les « very famous » Aspen et autres resorts de montagne. Pas si facile ceci dit de trouver de la disponibilite et les prix sont tout de meme eleves, nous choisirons donc « WinterPark « comme destination pour notre petite escapade au pays des neiges. -) Winterpark est une des stations les plus proches de Denver avec tous les amenagements d’une « vraie » station (car il y a plus pres mais pas d’hotel sur place).

La route est assez improbable, en fait, a peine sorti de Denver, on monte tout de suite sur un haut plateau. Les routes sont parfaitement degagees et on ne saurait trop vous recommander de louer une voiture si vous y allez! La location de voiture nous coutait moins cher que le bus A/R station-aeroport pour nous deux…!

La station est assez jolie . on s’attendait un peu a un truc moche. Cela ressemble un peu aux « Arcs 1950 » pour ceux qui connaissent, a la limite de l’imitation d’un village d’Hansel et Gretel - ou des schtroumpfs selon vos preferences. Bref, un petit village tout mimi, dans lequel les commerces sont essentiellement des magasins de location de materiel de ski mais aussi quelques cafes ainsi que « LE » magasin a souvenir indispensable!

des feux sont installes pour se rechauffer!??

un joli petit village, Winter Park

De notre cote, nous avions choisi un hotel ski-in/out, indispensable pour ne pas perdre de temps pour aller sur les pistes. le Iron Horse Resort. Tres bien situe, pile sur une piste de ski, il est a 10 minutes a pieds du Village et tres pratique pour y faire une pause meme pour midi car on ne s’eloigne pas des pistes!!?? j’en veux pour preuve!

Alors les "guests" ben. c'est nous!??

Un des meilleur marche trouves, nous y avons loue un studio de facon a pouvoir nous y faire a manger. Bien agence, le tout est spacieux pour 2 et tres propre. Nous avons donc dormi dans un fameux « lit murphy » (mais c’est quoi donc un lit murphy?!) et bien ce sont ces fameux lits qui s’encastrent verticalement dans le mur comme on voit dans les films americains!?? c’est assez rigolo…

Le sejour d'un studio a Iron Horse

La cuisine, spacieuse et bien amenagee

La cuisine est super equipee. four + micro ondes + lave vaisselle + hotte aspirante + (evidemment) frigo avec congel (qui fait les glacons automatiquement siouple! ;-) ) + cafetiere + (US obligent!) un double evier avec broyeur de meme que, globalement les chambres et l’ensemble de la residence. piscine, hammam, jacuzzi, ascenceurs, parking (gratuit!) et meme la TV avec Cable (histoire de pouvoir s’endormir devant une soiree « speciale NCIS »!) elle est pas belle la « life »???

Et maintenant, vous allez dire? « non mais elle est mignonne, mais le SKI, c’est comment . » et vous avez raison! je garde juste le meilleur pour la fin!?? hihi

Alors par comparaison aux Alpes ou au Pyrenees - puisque nous sommes des franchouillards, le domaine est globalement moins pentu. Ce qui est parfois un peu dommage car on regrette de ne pas pouvoir prendre plus de vitesse…. - P On trouve cependant de belles pistes noires bien pentues . mais elles ressemblent plutot a des pistes de competition pour Edgar Grospiron – comprendre: des champs de bosses . comme ceci:

Edgar? ah oui c'est bon il arrive!

Alors pour les skieurs, c’est « de la balle », par contre, pour les pauvres snowboarders que nous sommes, c’est « cool mais pas top ». Ainsi, nous avons plutot du nous « contenter » (gnark gnark!) des pistes bleues et/ou avec losange noir associe (comprendre equivalent de piste rouge) OU BIEN, de magnifiques hors pistes au milieu des sapins dans 50 cm de poudre (non trop dure la vie j’vous dis!)! Quelques images pour illustrer mes propos…

Vue d'ensemble Winterpark

Hors piste au milieu des sapins! ^_^

Il est important de preciser que nous n’avons vu absolument AUCUN canon a neige . et oui ces chanceux n’en ont pas besoin! il neige tres regulierement et en grande quantite, ce qui fait que la neige est tres douce, pas comme en France ou il faut travailler et exploiter chaque tombee de flocons pour que la couche tienne jusqu’en fin de saison, rendant la neige parfois dure sur nos domaines nationaux… Ce n’est pas pour rien que l’ont dit du Colorado que c’est « le royaume de la peuf » … parce que oui, il n’y a presque que ca! (les salauds!!) ??

Bruno, comme un "nenfant content"!!??

Anne. contente nossi!!??

Notez au passage que « Winter Park » est la plus vieille station du Colorado . (c’est comme le Port Salut, c’est ecrit dessus hein?!)

de la neige. oui. un peu!

a suivre rapidement! ;-)

Petite fiche signaletique et budgetaire pour ceux que ca interesse:

Companie aerienne: Frontier airline. les hotesses sont moches et vieilles (ah ca! le mythe de l’hotesse Air France sexy et aux mensurations de mannequins, oubliez tout de suite, ca n’existe plus! ni meme chez Air France d’ailleurs mdr), mais ecran de tv individuel, pile a l’heure et pas trop regardant sur le poids des bagages (ce qui va vite avec des snow board)

Cancun-Denver vol direct en 4h pour 300 USD/pers.

location de voiture chez Hertz pour 4J. 130 USD (par Hotwire)

forfait de ski: prix tarif 90 USD/pers/J paye 81USD en reservant online avant

location de snowboard pour Bruno: 54 USD/J (heureusement que j’ai mon matos. -/)

Denver airport – winter park. entre 1h30 et 2h de voiture

Nous sommes donc partis 5 jours, mais dites donc… quel pied!

… et surtout, quel pied de rentrer a Playa del Carmen et non a Paris! hihi. - D car en plus, ca y est, la chaleur est de retour a Playa! Oui, parce que meme si la fraicheur reste relative par rapport a la France metropolitaine, il y a encore peu, il faisait encore 16°C la nuit, il a fait tout de meme anormalement froid pour un mois de fevrier/mars a Playa…

Cette semaine c’est l’arrivee de Morgan Gaudin pour 2 semaines!??

Chers tous, oui je sais je sais alors je ne commence meme pas en disant que je m’engage a faire preuve de plus d’assiduite parce que ca risque de me retomber dessus!?? alors forcement, etant donne que mes derniers posts datent d’octobre, mais racontaient notre voyage au Chiapas et Guatemala que nous avons fait en mai, j’ai un retard absolument colossal sur les news. Je vais donc tacher de vous faire un resume, aussi express que possible sur l’enchainement des evenements!

debut juin 2009 . le retour du Guatemala est pour le moins decevant car arrives sur Playa, voila pas que nos « amis » de chez Phocea (oui souvenez-vous, « Phocea Riviera Maya » le Club de plongee des gens que nous trouvions si sympathiques avant notre depart), m’annoncent (apres avoir essaye de me soutirer quelques larmes tout de meme) que. « heu ». »tu comprends »… »enfin la grippe »… difficile… »argent »… pour resumer: je suis viree. Ah. Alors betement, quand un « patron » me sensibilise aux problematiques d’entreprise, je suis presque comprehensive (Dieu quelle naivete!). Bon evidemment, quelques details clochent pourtant… le fait que nous soyons en periode de crise a l’epoque et donc une periode plutot propice a la communication (dont theoriquement j’ai la charge), le fait que tous les autres postes sont conserves (hormis celui d’un instructeur qui n’avait pas son visa et travaillait donc au black), et qu’aucune solution ne soit evoquee pour me garder (travail a mi-temps avec ma collaboratrice par exemple, etc.) alors que c’est le cas pour tous les autres postes fait que ce bon gros cinoche ressemble affreusement a un bon vieux licenciement abusif comme on l’aime (ou pas). Bref, tout cela n’est pas tres grave car pour etre tout a fait honnete, l’ambiance de travail chez Phocea Riviera Maya n’est pas vraiment mon style (de celui ou les employes ont surtout le droit de se taire, et quand vous etes une femme a fortiori!). A moins d’etre client(e) et que vous payez, (ce qui ne vous empechera pas de vous faire traiter des que vous aurez le dos tourne mais bon), chez Phocea . point de salut! Il faut reconnaitre un certain talent de Didier Manenq dans l’hypocrisie interessee. Nous meme avions ete tres surpris par cette attitude a notre arrivee. Bien sur, histoire de s’assurer que je ne fais pas des miennes, on m’explique que chez Phocea les temps sont durs mais que bien entendu, si l’activite reprend, on me rapellera (… et la marmotte… l’alu truc bidule). Pour la petite histoire, nous nous mettons d’accord sur le fait que aucun de nous ne declarera mon depart a l’immigration. J’ai donc appris bien plus tard que Didier et Martine non seulement sont alles denoncer mon contrat a l’immigration, mais mieux encore, cela ne les a pas empeche de me demander des services sur le site apres ce faire moins de 2 semaines apres cette conversation (il est pas magnifique ce palais. lol). Accessoirement, cela me vaudra plus tard une amende non negligeable aupres de l’immigration… Il est pas sympa et honnete ce Didier de Phocea. HEIN. ah lala… Pour resumer le cas Phocea Riviera Maya ou, « Phocea Mexico » ce « super club de plongee trop sympa » est plutot tout sauf sympathique avec ses employes et avec les Blot je propose meme un oscar pour attention particuliere ! Pour la deuxieme petite histoire, Bruno a ete licencie 6 mois apres notre arrivee pour « image non conforme au centre de plongee ». je cite, s’il vous plait, « trop keke de Mamitas » (sisisi c’est vrai. ), et moi donc pour « raisons financieres » (?) dues a une soi-disant grippe porcine – pretexte a priori plus objectif, mais dont l’application en a ete non moins subjective l’argent ne semblant pas vraiment etre un probleme chez Phocea (nouveau pickup – facon » keke de Mamitas » a la Bruno Blot??. nouvelle peinture de bateau, travaux de renovation dans la boutique, climatisation, etc). Comme on dit toujours, la vie est une question de priorites, n’est-ce pas. ??.Nous sommes malgre tout tres heureux d’en etre partis, meme si un peu d’intelligence nous aurait permis de rester en bons termes, c’est donc dommage que cela ce soit fait ainsi… Helas tout le monde n’est pas encore convaincu que plus d’argent ne fait pas forcement le bonheur mais qu’au contraire il rend parfois aigri et qu’il vaut mieux profiter de la vie car on ne sait jamais de quoi demain sera fait…. Sur ce, « radio ganaswinda bonjour! a vous les studios »! – j’en connais qui vont moins se marrer quand ils vont vouloir aller plonger au Club Med! « BIP BIP! – meuuuuuuh. » Allez quoi, soyez sympa, expliquez-leur! ??

En juillet - aout . nous avons ensuite eu la chance d’avoir les copains qui sont venus! YOUPIIII. PV et Laure d’abord avec qui nous avons, en vrac: vu les requins baleine a Isla Contoy

PV et Bru a cote d'un des nombreux specimens de Requins Baleine a Isla Contoy

(Incroyable, il y avait des centaines de requins baleine autour de nous. ), certifie PV (Bruno lui a fait son bapteme et j’ai enchaine sur l’Open Water Diver Certification) et fait des balades a Tulum. Ensuite ce fut Julien et Celie en passage dont j’ai fait le bapteme et biensur, continue une de nos activites favorites: le BBQ sur la terrasse. (oui nous sommes toujours carnivores, cela n’a pas change non plus).

en septembre . c’est Lea, alias « Mme Pompidou » qui est venue nous rendre visite et nous avons fait la connaissance de Fernando et Soledad (qui ont ainsi baptise Lea, c’est pas moi!), des argentins au grand coeur avec qui nous nous sommes egalement lie d’amitie. Au Mexique, septembre est egalement le mois de la nation avec les celebrations de l’independance du Mexique. Divers evenements sont donc organises dans les villes un peu partout: concert, expositions, etc. Fin septembre, ca sent la fin de la grossesse de Laetitia et de nombreuses autres personnes, amies mais aussi ma frangine! En bref, livraison en octobre d’une commande groupee de 5 bebes dans mon entourage proche. (boudiouuuu!)

en octobre . nous faison des amenagements a la maison notamment realisation de meubles sur mesure, decoration, rangements, bref, c’est de plus en plus jouli chez nous?? trop bien mais comme souvent, gerer l’artisan au Mexique n’est pas chose facile! c’est sacrement chronophage…! Fin octobre . nous partons en vacances! (re)YOUPIII! nous partons a Miami . yeah baby!

miami downtown. vue de l'EPIC Hotel??

Au programme: Miami 3/4 Jours puis Orlando 3 J aux Parcs (Disney World et Adventure Island a Universal Studios) puis retour vers le sud en passant par les Everglades (a la recherche de mes petits aligators preferes! re re youpi!) et direction les Keys jusqu’a Key West ou nous tombons (aie!) en plein « Fantasy Fest » ce qui nous vaudra de payer une blinde la pension dans laquelle nous dormirons (mais tres bien), de constater (souvent avec effroi) que les americains ne sont en general ni sveltes, ni beaux, ce qui n’est pas un probleme en soi, sauf que quand le theme de la soiree est « body painting » (peinture corporelle) devient deja plus un probleme. parce que vraiment…. BEUUUUARK. LOL ?? En revanche, c’est la pays du service, et ca, c’est trop bien. Mais nous y avons fait une excellente Halloween Party, rencontre des gens sympa, avons pu voir Virgine et sa copine qui viennent de s’installer a Miami, depenser de l’argent (oui parce que la bas, c’est pour ainsi dire impossible de ne pas depenser!): le dernier ne (il venait tout juste de sortir a l’epoque) de chez Canon, le Powershot G11 (une petite merveille!) avec son caisson etanche pour plongeur, quelques fringues, etc. le tout en se la petant dans la derniere muscle car de chez Chevrolet, la « CAMARO » (ben oui on est keke ou on ne l’est pas mdr). Nous avons donc quelques petites adresses pour ceux qui seraient interesses. Notre hotel a Miami. etait super, nous avons en revanche trouve que le Nikki Beach etait tres decevant par rapport a nos Mamitas, KOOL et autres Canibal Royal de Playa et il n’y a meme pas de piscine…! (non mais c’est quoi, ca. ).

Nikki Beach breakfast, Miami Beach

Par contre, on en a profite pour aller manger chez Planet Sushi pour se delecter d’excellents Chirashi, Sashimi et autres sushi dignes de ce nom (on ne peut pas dire que ce soit le fort de Playa del Carmen meme si depuis nous en avons trouve un excellent a Cancun…!?? ) . Les parcs etaient super, meme si DisneyWorld est exactement la meme chose que DisneyLand Paris (non ce n’est pas plus grand!) mais bon, ca reste Mickey! par contre nous avons fait « Island of Adventure » a Universal qui vaut vraiment le detour! Immenses Rollercoasters, univers comics, attractions « mouillees » bref, le top, avec une speciale le soir dans Universal Studio cette fois, pour les « Halloween Horror Nights » avec des maisons hantees, des decos incroyables et des attractions, le tout de nuit! non vraiment genial. a faire si vous etes dans le coin pendant la periode d’Halloween!!

Bruno a Disney World

disney world, attraction Pirate des Caraibes??

Adventure Island, Universal Studio. wet, but AWESOME!!

Halloween Horror Nights - une des nombreuses maisons hantees pour l'occasion??

Halloween Horror Nights - personnage dans la rue. vous reconnaisez?

J’ai pu avoir mes photos d’Aligator et nous avons fait notre tour en « airBoat » a la Horation Caines en recherche d’un corps dans les Everglades, c’etait vraiment super. La faune est d’une grande richesse et en quelques minutes nous avions vu quantite d’oiseaux, de rongeurs et de plantes (en plus des aligators evidemment sinon j’aurai dit que c’etait « nul » lol).

Everglades en AirBoat, comme Horatio Caine! - Florida

A faire absolument!!

en novembre . c’est Laetitia et Franck qui sont venu nous voir apres un assez grand tour au Mexique! rebelotte: certif de Franck, qui a meme vu un requin bouledogue pour sa premiere plongee! (pour un mec phobique des squales, il n’a meme pas sursaute! pfff c’est meme plus drole…!??

en decembre . retour des argentins, cette fois au grand complet, toute la famille Taccari pour 2 semaines de vacances!??

celebracion y felicidad!??

… mais aussi (presque) tous les copains. Laure, Amandine, Marielle, PV, Mat et une piece rapportee, Helene, une collaboratrice de Marielle! excellentes vacances (pour moi) malheureusement le pauvre Bruno travaillait, et autant dire qu’a cette periode, c’est plutot la periode haute dans les centres de plongee et les resorts…! Donc au RIU Palace. il y avait du monde! Nous avons passe un exceptionnel reveillon, avec une grande fiesta a Playa, ou nous etions au final un groupe d’une grosse dizaine. - D youhou. quelques uns manquaient a l’appel, ils savent qui ils sont et nous avons beaucoup pense a eux… Quelques cliches de ces moments inoubliables avec les copains??

"calle 12" pour NEW YEAR a Playa del Carmen intime! ;-D

Une bonne brochette de nanas??

Anne & Bruno, reveillon 2009-2010 Playa del Carmen

C’est donc sur cette note joyeuse que ce termine cette annee 2009, riche en rebondissements. -) Nous avons, malgre les deboires notamment phoceens, passe une excellente annee grace a nos voyages (au Chiapas, Guatemala, Belize et USA) et aux nombreuses visites de nos amis . Nous en profitons donc pour les remercier d’etre venus jusqu’a nous et leur dire, encore une fois que nous les aimons forts.

A tous ceux qui n’auraient pas encore eu l’occasion de visiter cette partie de monde, venez nous rendre visite, vous ne le regretterez pas. Allez, 2009 est termine, VIVE 2010 et a tres vite pour la suite de nos aventures.

Nous sommes reveilles a 7h00 du mat’ par une pompe qui vidait les toilettes de la chambre en dessous de nous… sympa le reveil a Mahahual! (reparer les toilettes c’est une chose, mais bon faire marcher la pompe a fond a 7 du mat’ c’en est une autre!)

Bref, nous nous sommes donc balade a Mahahual, vite fait car le bled est tout petit. Deux petites heures a la plage ou l’eau etait tout de meme belle, mais le sable un peu dur (oui on est devenus difficiles, parfaitement monsieur!?? ).

… et repartons donc en debut d’apres midi en direction de la maison, presses de retrouver notre menagerie parce que nos petites betes nous ont tout de meme bien manque pendant ces 10 jours…

En tout cas le voyage etait incroyable et nous avons enfin pu decouvrir une autre facette du Mexique, sans parler de la decouverte de nouveaux pays!??

La Chevrolet Captiva Sport a quant a elle passe l’examen avec un 10/10, apres ces 3290 km de route, des topes, et des temperatures allant de 40°C a 8°C, franchis terre, eau, bosses, cailloux et autres obstacles! Merci David d’avoir vendu ta voiture! AH AH

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Melovis 15 Mg ~ Pribalovy Letak, Skupina, Ucinky, Melovis

Melovis 15 Mg

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1. CO JE MELOVIS A K CEMU SE POUZIVA

Meloxicam je zanety tlumici lecivo s analgetickym ucinkem (NSAID: nesteroidni lecivo s protizanetlivym ucinkem) snizujici aktivitu bunek lidskeho imunitniho systemu, ktere jsou zodpovedne za vznik zanetu. Onemocneni se tedy zmirnuje a zanet se zmensuje. Otoky kloubu, ztuhlost a bolest se snizuji nebo uplne mizi. Melovis neleci revmatismus, ale zastavi vyvoj onemocneni.

MELOVIS se pouziva

ke kratkodobe lecbe bolesti pri akutnim zhorseni degradace chrupavky v kloubech

k dlouhodobemu leceni bolesti pri zanetlivych onemocnenich, ktere postihuji predevsim klouby (revmatoidni artritida) k lecbe bolesti pri chronickych zanetech malych kloubu mezi obratli vedouci k ztuhnuti zad

Vas lekar muze predepsat i jine vyuziti. Postupujte prosim podle pokynu sveho lekare.

2. CEMU MUSITE VENOVAT POZORNOST, NEZ ZACNETE PRIPRAVEK MELOVIS UZIVAT

Neuzivejte MELOVIS pokud:

jste precitliveli (alergicti) na meloxicam (leciva latka) nebo na kteroukoli pomocnou latku

obsazenou v pripravku MELOVIS nebo lecivou latku s podobnym ucinkem, napr. protizanetlive leky a

jste tehotna nebo planujete tehotenstvi nebo kojeni

mate astma, polypy v nose, trpite otoky, zpusobenymi alergii nebo koprivkou po poziti kyseliny acetylsalicylove nebo jinych protizanetlivych leku

mate aktivni vred nebo recidivujici vred zaludku nebo dvanactniku

trpite zavaznou poruchou funkce jater

trpite zavaznou poruchou funkce ledvin

mate zaludecni vred nebo dvanactnikovy vred nebo krvaceni do mozku nebo jine poruchy spojene s krvacenim

trpite zavaznym srdecnim selhanim

mate gastrointestinalni krvaceni nebo perforaci vredu, pepticky vred nebo krvaceni z vredu. Zvlastni opatrnosti pri pouziti pripravku MELOVIS je zapotrebi

Leky jako je pripravek MELOVIS mohou vest k mirnemu zvyseni rizika srdecniho zachvatu ("infarkt myokardu") nebo mozkove mrtvice (cevni mozkove prihody). Takove nebezpeci je vzdy pravdepodobnejsi u vysokych davek a dlouhodobejsiho podavani. Neprekracujte proto doporucene davkovani ani delku lecby.

Pokud trpite srdecnimi potizemi, prodelali jste mozkovou mrtvici (cevni mozkovou prihodu) nebo se domnivate, ze byste jimi mohli byt ohrozeni (napr. mate vysoky krevni tlak, diabetes/cukrovku, vysokou hladinu cholesterolu nebo jste kurak/kuracka), meli byste se o lecbe poradit s lekarem nebo lekarnikem.

Drive nez zacnete uzivat pripravek MELOVIS informujte sveho lekare ze:

trpite srdecnim selhanim, vysokym krevnim tlakem nebo postizenim funkce jater ci ledvin nebo pokud chodite na dialyzu

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mate nejakou mozkovou poruchu

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mate vysoky krevni tlak a/nebo trpite mestnavym srdecnim selhanim

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Lecbu je nutno prerusit po konzultaci s lekarem, pokud

dojde ke krvaceni z traviciho ustroji nebo z vredu

se objevi zavazne kozni reakce nebo jine alergicke reakce, napriklad dusnost

se objevi infekce ledvin nebo ledvinne panvicky

mate zvysenou hladinu transaminazy, bilirubinu nebo jinych hodnot jaternich testu, zvysenou hladinu kreatininu a mocoviny stejne jako zmenene vysledky laboratornich vysetreni, ktere mohou byt vyznamne a trvale.

Pacienti s anamnezou gastrointestinalni toxicity, zvlaste pokud jde o starsi pacienty, musi hlasit jakekoli nezvykle abdominalni priznaky (zejmena gastrointestinalni krvaceni), a to zejmena na pocatku lecby.

Opatrnost se doporucuje u pacientu uzivajicich soubezne leky, ktere by mohly zvysit riziko ulcerace nebo krvaceni, jako jsou peroralni kortikosteroidy, leky redici krev jako napr. warfarin, selektivni inhibitory zpetneho vychytavani serotoninu nebo antiagregancia (leky pusobici proti srazeni krve) jako je kyselina acetylsalicylova.

Starsi pacienti Pokud trpite snizenou funkci ledvin, jater nebo srdecni nedostatecnosti, pokud chodite na dialyzu nebo jste podstoupili velky chirurgicky zakrok, je nezbytne zajistit behem lecby pripravkem MELOVIS peclivou kontrolu funkce ledvin. Vedlejsi ucinky pripravku jsou hure tolerovany u starsich pacientu, kteri maji zvyseny vyskyt nezadoucich ucinku, zejmena gastrointestinalni krvaceni nebo perforace, ktere mohou byt smrtelne..

Laboratorni vysledky Pri vysetreni krve informujte lekare, ze uzivate pripravek MELOVIS, protoze pripravek muze ovlivnit vysledky nekterych testu.

Vzajemne pusobeni s dalsimi lecivymi pripravky Prosim, informujte sveho lekare nebo lekarnika o vsech lecich, ktere uzivate nebo jste uzivali v nedavne dobe. vcetne leku bez lekarskeho predpisu.

Poradte se se svym lekarem, protoze bude mozna nutno upravit davkovani.

Opatrne je nutno postupovat pri soucasnem uzivani

jinych pripravku k lecbe revmatismu (napr. metotrexatu), ktere mohou zpusobit zmenu krevnich bunek

jinych analgetik, ktera mohou zvysit riziko gastrointestinalniho krvaceni

leku, ktere rozpousteji krevni srazeniny nebo leku zabranujicich srazlivosti krve (napr.

pentoxifylin), protoze hrozi zvysene nebezpeci krvaceni -

lithia (proti depresim), protoze se muze zvysit koncentrace lithia v krvi

cyclosporinu (antibiotikum), kde muze dojit k poklesu funkce ledvin

diuretik (pri nedostatecnem prijmu tekutin hrozi nebezpeci akutniho selhani ledvin)

zidovudinu (proti AIDS), coz muze vyvolat anemii

nitrodelozniho teliska (DANA), protoze by se jeho ucinek mohl snizit

tablet pri lecbe diabetu

kortikosteroidu, zvysuji riziko vzniku vredu a krvaceni traviciho ustrojiantikoagulantu. NSAIDs mohou zvysit ucinky antikoagulancii jako je napr. warfarin

antiagregancii (protidestickove leky snizujici krevni srazlivost) a selektivnich inhibitoru

zpetneho vychytavani serotoninu - SSRI (leky proti depresi), zvysuji riziko krvaceni do zazivaciho traktu -

nekolika nesteroidnich protizanetlivych pripravku dohromady, protoze muze dojit ke zvyseni gastrointestinalho krvaceni

ACE inhibitoru, antagoniste receptoru angiotensinu II a jine leky na snizeni krevniho tlaku: protizanetlive leky, mohou snizit jejich ucinnost

cholestyraminu, ktery vyznamne urychluje vylucovani meloxicamu, takze jeho mnozstvi v krvi bude nizsi a zustane v krvi po kratsi dobu.

Jine lecive pripravky mohou ovlivnit ucinek pripravku MELOVIS a pripravek MELOVIS muze ovlivnovat ucinek jinych lecivych pripravku. Obvykle to neni dulezite. V pripade potreby Vam dalsi informace poda Vas lekar nebo lekarnik.

Pouzivani pripravku MELOVIS s jidlem a pitim Pripravek MELOVIS je nutno brat behem jidla a zapijet vodou nebo jinou vhodnou tekutinou.

Tehotenstvi a kojeni Poradte se svym lekarem nebo lekarnikem drive, nez zacnete uzivat jakykoli lek.

TehotenstviNepouzivejte pripravek MELOVIS, pokud jste tehotna.

V prubehu prvniho a druheho trimestru tehotenstvi smi byt pripravek MELOVIS podavan pouze pokud je to nezbytne nutne, v nejmensi mozne davce a nejkratsi nutne dobe. Pri pouzivani pripravku MELOVIS behem posledniho trimestru tehotenstvi muze dojit k zavaznemu poskozeni plodu, napriklad se mohou objevit problemy se srdcem nebo plicemi nebo muze dojit k intoxikaci, zpusobene snizenou funkci ledvin. Proto je MELOVIS v prubehu tretiho trimestru kontraindikovan. U matky se muze snizit aktivita porodnich bolesti.

KojeniPripravek MELOVIS je vylucovan do materskeho mleka. Proto nesmi byt tento lek pouzivan behem kojeni.

Rizeni dopravnich prostredku a obsluha stroju Pri pouzivani pripravku MELOVIS se mohou objevit vedlejsi ucinky, ktere mohou vice nebo mene ovlivnit bezpecnost prace a schopnost ridit.

Dulezite informace o nekterych slozkach pripravku MELOVIS Pripravek MELOVIS obsahuje mlecny cukr (laktozu).

Pokud Vam lekar rekl, ze nesnasite urcite druhy cukru, informujte ho drive, nez zacnete pripravek MELOVIS uzivat.

3. JAK SE PRIPRAVEK MELOVIS UZIVA

Vzdy uzivejte pripravek presne podle pokynu sveho lekare. Pokud si nejste jisty/a, poradte se se svym lekarem nebo lekarnikem.

Celkovou denni davku, tj. jednu davku, uzijte vzdy behem jidla a zapijte ji vodou nebo jinou vhodnou tekutinou.

O uprave davkovani nebo preruseni lecby by mel vzdy rozhodnout Vas lekar.

Dospeli Kratkodoba lecba bolesti pri akutnim vzplanuti destrukce kloubni chrupavky (osteoartroza)Pul tablety 15 mg denne. Pokud se nedostavi ucinek, davka se muze zvysit na 1 tabletu 15 mg.

Dlouhodoba lecba bolesti zanetlivych onemocneni, postihujicich predevsim klouby (revmatoidni artritida)1 tableta 15 mg denne.

Lecba bolesti pri chronickem zanetu obratlu, majici za nasledek strnulost zad1 tableta 15 mg denne.

NIKDY NEPREKRACUJTE DAVKU 15 MG DENNE (odpovida 1 tablete 15 mg).

Starsi pacienti a pacienti se zvysenym rizikem vedlejsich ucinku

K dlouhodobe lecbe revmatoidni artritidy a ankylozujici spondylitidy (zanetu obratlu) u starsich pacientu se doporucuje davka 7,5 mg denne. Take pacienti s vysokym rizikem nezadoucich ucinku by meli zacit lecbu s davkou 7,5 mg meloxikamu denne.

Deti ve veku do 15 let U deti do 15 let se neprovadely zkousky bezpecnosti a ucinnosti lecby, proto se pripravek pro tuto vekovou skupinu nepouziva.

Porucha funkce ledvin a jater Je nutna uprava davky. Dodrzujte pokyny sveho lekare.

Pacienti na dialyze: denni davka nesmi prekrocit 7,5 mg (odpovida ? tablety 15 mg).

Pripravek Melovis se pacientum s tezkym poskozenim funkce ledvin a jater nesmi podavat!!

Jestlize jste pouzil/a vice pripravku MELOVIS, nez jste mel/a? Pokud jste uzil/a vice pripravku MELOVIS, nez je uvedeno v teto pribalove informaci nebo vice, nez Vam predepsal lekar, informujte okamzite sveho lekare, pohotovostni sluzbu nebo lekarnika.

Jestlize jste zapomnel/a uzit pripravek MELOVIS? Pokud jste zapomnel/a pouzit jednu davku pripravku, nezdvojujte nasledujici davku, abyste nahradil/a vynechanou davku. Pokracujte v lecbe dle pokynu sveho lekare. Mate-li jakekoliv dalsi otazky, tykajici se uzivani tohoto pripravku, zeptejte se sveho lekare nebo lekarnika.

4. MOZNE NEZADOUCI UCINKY

Podobne jako vsechny leky muze mit i pripravek MELOVIS nezadouci ucinky, ktere se ale nemusi vyskytnout u kazdeho.

Nejcasteji pozorovane nezadouci ucinky se tykaji zazivaciho traktu. Mohou se vyskytnout pepticke vredy, perforace vredu nebo krvaceni do zazivaciho traktu, ktere mohou byt nekdy az smrtelne, zejmena u starsichpacientu. Po podani leku byly hlaseny:nevolnost (nauzea), zvraceni, prujem, zvyseny odchod strevnich plynu(flatulence), zacpa, poruchy traveni (dyspepsie), bolesti bricha, krev ve stolici (melena), zvraceni krve (hematoemesis), ulcerozni zanet sliznice dutiny ustni (stomatitida), nove vzplanuti zanetu tracniku a Crohnova choroba (zanetlive strevni onemocneni). Mene casto se vyskytl zanet zaludku (gastritida).

Nezadouci ucinky byly serazeny podle frekvence vyskytu dle nasledujici zavedene klasifikace:Velmi caste: vice nez 1 z 10 pacientu Caste: 1 az 10 ze 100 pacientu Mene caste: 1 az 10 z 1000 pacientu Vzacne: mene nez 1 az 10 z 10 000 pacientu Velmi vzacne: mene nez 1 z 10 000 pacientu. Neznama frekvence: nelze z dostupnych dat zjistit

Caste nezadouci ucinky

snizeni poctu cervenych krvinek (anemie),

zavrate, bolest hlavy,

dyspepsie (poruchy traveni), priznaky nevolnosti zvraceni,

bolest bricha, zacpa, flatulence (plynatost, nadymani), prujem,

KVALITATIVNI A KVANTITATIVNI SLOZENI

Meloxicamum 15 mg v 1 tablete.

Obsahuje monohydrat laktozy. Uplny seznam pomocnych latek, viz bod 6.1.

Melovis 15 mg: svetle zlute, kulate, bikonvexni tablety se zkosenymi hranami, z jedne strany s pulici ryhou, nad pulici ryhou vyrazeno „B“ a pod pulici ryhou vyrazeno „19“, z druhe strany hladke.

Kratkodoba symptomaticka lecba exacerbace osteoartrozy. Dlouhodoba symptomaticka lecba revmatoidni artritidy nebo ankylozujici spondylitidy.

Davkovani a zpusob podani

Peroralni podani Exacerbace osteoartrozy: 7,5 mg jednou denne (? tablety 15 mg). V pripade, ze se ucinek nedostavi, lze davku zvysit na 15 mg jednou denne (1 tableta 15 mg).

Revmatoidni artritida, ankylozujici spondylitida: 15 mg jednou denne (1 tableta 15 mg). (Viz tez "Zvlastni skupiny pacientu").V zavislosti na terapeutickem efektu lze davku snizit na 7,5 mg jednou denne (? tablety 15 mg).

NEPREKRACUJTE DENNI DAVKU 15 mgPripravek je treba uzit v jedne davce behem jidla a zapit jej vodou nebo jinou tekutinou.

Nezadouci ucinky lze minimalizovat podavanim nejnizsi ucinne davky po nejkratsi dobu nutnou ke zlepseni symptomu (viz bod 4.4).Potreba symptomaticke lecby a odpoved pacienta na lecbu se ma pravidelne vyhodnocovat, zejmena u pacientu s osteoartrozou.

Zvlastni skupiny pacientu Starsi pacienti a pacienti se zvysenym rizikem nezadoucich ucinku (viz bod 5.2) U starsich pacientu cini doporucena davka pri dlouhodobe lecbe revmatoidni artritidy a ankylozujici spondylitidy 7,5 mg denne. U pacientu se zvysenym rizikem nezadoucich ucinku je treba zahajit lecbu denni davkou 7,5 mg (viz bod 4.4).

Selhani ledvin (viz bod 5.2)

U dialyzovanych pacientu s tezkym selhanim ledvin nesmi denni davka prekrocit 7,5 mg. U pacientu s mirnym az stredne zavaznym selhanim ledvin (tj. u pacientu s clearance kreatininu presahujicim 25 ml/min) neni treba davku snizovat. (Pro pacienty s tezkym selhanim ledvin bez dialyzy viz bod 4.3).

Jaterni selhani U pacientu s mirnym az stredne zavaznym jaternim selhanim neni nutne davku snizovat. (Pro pacienty s tezce poskozenou jaterni funkci viz bod 4.3).

Deti Melovis se nema pouzivat u deti mladsich 15 let.

Melovis je kontraindikovan v nasledujicich pripadech:?

treti trimestr tehotenstvi a kojeni (viz bod 4.6 Tehotenstvi a kojeni)

precitlivelost na meloxikam nebo na kteroukoli z pomocnych latek nebo precitlivelost na latky s obdobnym ucinkem, napr. NSAID (nesteroidni antirevmatika) a acetylsalicylova kyselina. Melovis se nema podavat pacientum, u nichz se po poziti acetylsalicylove kyseliny nebo nesteroidnich protizanetlivych pripravku projevily symptomy astmatu, nosni polypy, angioneuroticky edem nebo koprivka

anamnesticky gastrointestinalni krvaceni nebo perforace ve vztahu k predchozi lecbe NSAID. Aktivni nebo anamnesticky rekurentni pepticky vred/hemoragie (dve nebo vice epizod prokazane ulcerace nebo krvaceni)

tezka porucha jaterni funkce

nedialyzovane tezke selhani ledvin

gastrointestinalni krvaceni, cerebrovaskularni krvaceni nebo jine krvacive poruchy

tezke srdecni selhani.

Zvlastni upozorneni a zvlastni opatreni pro pouziti

Je nutne se vyvarovat soucasneho pouzivani pripravku Melovis a NSAID vcetne selektivnich inhibitoru cyklooxygenazy-2.

Nezadouci ucinky lze minimalizovat pouzitim nejmensi ucinne davky po nejkratsi moznou dobu, ktera je nezbytna k lecbe priznaku.

Starsi pacientiU starsich pacientu byva zvysena frekvence nezadoucich reakci na NSAID, zejmena krvaceni do gastrointestinalniho traktu a perforace vredu, ktere mohou byt i smrtelne (viz bod 4.2).

Krvaceni do gastrointestinalniho traktu, ulcerace nebo perforace vreduU vsech NSAID, a to kdykoli behem lecby, bylo hlaseno krvaceni do gastrointestinalniho traktu, ulcerace nebo perforace vredu, ktere mohou byt smrtelne. Tyto prihody se vyskytovaly s varovnymi symptomy nebo bez nich, i bez predchozi anamnezy zavaznych gastrointestinalnich prihod.

Riziko krvaceni do gastrointestinalniho traktu, ulcerace nebo perforace vredu stoupa se zvysujici se davkou NSAID, u pacientu s anamnezou vredove choroby, zejmena jestlize byla komplikovana krvacenim nebo perforaci (viz bod 4.3) a u starsich osob. U techto pacientu ma byt zahajena lecbanejnizsi moznou davkou.

U techto pacientu a dale u pacientu, u nichz je nutna soubezna lecba nizkou davkou kyseliny acetylsalicylove nebo jinymi leky, u kterych je pravdepodobnost zvyseni gastrointestinalniho rizika, je nutne zvazit kombinacni lecbu protektivnimi latkami (napr. misoprostolem nebo inhibitory protonove pumpy) (viz nize a bod 4.5).Pacienti s anamnezou gastrointestinalni toxicity, a to zejmena starsi pacienti, musi byt pouceni, aby vcas hlasili kazde neobvykle gastrointestinalni symptomy (zejmena krvaceni do gastrointestinalniho traktu), obzvlaste v pocatecnim stadiu lecby.

Opatrnost je nutna u pacientu uzivajicich soubezne leky, ktere by mohly zvysit riziko ulcerace nebo krvaceni, jako jsou peroralni kortikosteroidy, antikoagulancia (napr. warfarin), selektivni inhibitory zpetneho vychytavani serotoninu nebo antiagregancia (napr. kyselina acetylsalicylova) (viz bod 4.5).

Jestlize se vyskytne krvaceni do gastrointestinalniho traktu u pacientu uzivajicich Melovis, musi byt lecba ukoncena.

NSAID je treba davat s opatrnosti pacientum s anamnezou gastrointestinalniho onemocneni (ulcerozni kolitida, Crohnova choroba), protoze muze dojit k exacerbaci choroby (viz bod 4.8).

Vysetrit je treba vsechny predchozi pripady esofagitidy, gastritidy a/nebo peptickeho vredu, aby se zjistilo, zda byl pacient pred zacatkem lecby meloxikamem zcela vylecen. Je treba mit neustale na pameti, ze u zminenych onemocneni muze dojit k jejich recidive, pokud je pacient, ktery jimi trpel, lecen meloxikamem.

Velmi vzacne byly v souvislosti s pouzivanim NSAID hlaseny zavazne kozni reakce, nektere z nich az smrtelne, jako je exfoliativni dermatitida, Stevens-Johnsonuv syndrom a toxicka epidermalni nekrolyza (viz bod 4.8). Pacienti maji zjevne nejvetsi riziko techto reakci na zacatku lecby. K nastupu techto reakci dochazi ve vetsine pripadu v prvnim mesici lecby. Melovis je nutne vysadit pri prvnim objeveni se vyrazky, sliznicnich lezi nebo jine znamky precitlivelosti.

NSAID mohou ve vzacnych pripadech vyvolat intersticialni nefritidu, glomerulonefritidu, renalni medularni nekrozu nebo nefroticky syndrom.

Podobne, jako vetsina NSAID, muze i Melovis vyvolat prechodne zvyseni hladin serovych transaminaz, zvyseni seroveho bilirubinu nebo jinych funkcnich jaternich testu, stejne jako zvyseni seroveho kreatininu a

mocoviny v krvi, i jine patologicke laboratorni nalezy. Ve vetsine

zminenych pripadu dochazi k prechodnym a lehkym odchylkam. Pokud se zjisti, ze odchylky jsou zavazne nebo pretrvavaji, je treba podavani meloxikamu prerusit a provest prislusna vysetreni.

Opatrnost je zapotrebi u pacientu s anamnezou hypertenze nebo mirneho az stredne zavazneho srdecniho selhani, protoze v souvislosti s lecbou NSAID byly hlaseny pripady retence tekutin a otoky.

Udaje z klinickych a epidemiologickych studii ukazuji, ze pouzivani nekterych NSAID (zejmena ve vysokych davkach a pri dlouhodobe lecbe) muze byt spojeno s mirne vyssim rizikem arterialnich trombotickych prihod (napr. infarktu myokardu nebo cevni mozkove prihody). Neexistuji dostatecne udaje, ktere by mohly vyloucit toto riziko pro meloxikam.

Podavani meloxikamu je treba peclive zvazit u pacientu s nekompenzovanou hypertenzi, srdecnim selhanim, diagnostikovanou ischemickou chorobou srdecni, ischemickou chorobou dolnich koncetin, pripadne cerebrovaskularnim postizenim. Podobne je treba zvazit zahajeni dlouhodobe lecby u pacientu s rizikovymi faktory kardiovaskularnich chorob (napr. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus a koureni).

Funkcni selhani ledvinNSAID mohou inhibici vasodilatacniho ucinku renalnich prostaglandinu indukovat funkcni selhani ledvin snizenim glomerularni filtrace. Tento nezadouci ucinek zavisi na davce. Na zacatku lecby nebo po zvyseni davky se u pacientu s nize uvedenymi rizikovymi faktory doporucuje peclive sledovani diurezy a funkce ledvin:?

pri soubezne lecbe inhibitory ACE, antagonisty angiotensinu II, sartany, diuretiky (viz bod 4.5)

hypovolemie (jakehokoli puvodu)

tezka porucha funkce jater (serovy albumin < 25 g/l nebo Child-Pugh skore ?10).

Retence sodiku a vodyRetence sodiku a vody s moznosti tvorby otoku, vzniku hypertenze nebo zhorseni hypertenze, zhorsene srdecniho selhani. Pri hypertenzi nebo srdecnim selhani je nutne provadet co nejdrive po zahajeni lecby klinicke sledovani. Muze se objevit pokles antihypertenzniho ucinku (viz bod 4.5).

HyperkalemieHyperkalemii muze napomahat diabetes nebo soubezna lecba leky, o nichz je znamo, ze zvysuji hladiny kalia (viz bod 4.5). V techto pripadech je treba provadet pravidelne sledovani hladin kalia.

Nezadouci ucinky casto hure snaseji starsi, subtilni nebo oslabeni pacienti; ty je proto treba peclive sledovat. Stejne, jako u ostatnich NSAID, je nutne venovat zvlastni pozornost starsim pacientum, kteri maji casto narusenu funkci ledvin, jater a srdce.

Doporucena maximalni denni davka by se v pripade nedostatecneho terapeutickeho ucinku nemela prekracovat a terapie by ani nemela byt doplnovana o dalsi NSAID, protoze by mohlo dojit ke zvyseni toxicity, aniz by se dosahlo prokazatelneho terapeutickeho prinosu. Pokud se stav pacienta behem nekolika dnu nezlepsi, je treba znovu zvazit klinickou prospesnost lecby.

Po dlouhodobe lecbe analgetiky (dele nez 3 mesice), pokud se uzivaji obden nebo casteji, se muze objevit nebo zhorsit bolest hlavy. Bolesti hlavy zpusobene nadmernym uzivanim analgetik se nemaji lecit zvysenim jejich davek. V techto pripadech se maji analgetika po konzultaci s lekarem vysadit.

Meloxikam, stejne jako jina NSAID, muze maskovat symptomy probihajiciho infekcniho onemocneni.

Podobne jako u jinych leku, o nichz je znamo, ze potlacuji syntezu cyklooxygenazy/prostaglandinu, muze uzivani meloxikamu ovlivnit fertilitu, a proto se lecba pripravkem nedoporucuje u zen, ktere hodlaji otehotnet. U zen, ktere maji potize s otehotnenim nebo ktere se chteji nechat vysetrit pro neplodnost, je treba zvazit vysazeni meloxikamu.

Opatrnost je nutna pri podavani meloxikamu pacientum s bronchialnim astmatem nebo anamnezou teto choroby, protoze existuje moznost, ze NSAID mohou u techto pacientu zpusobit bronchospazmus.

Pacienti se vzacnymi vrozenymi chorobami, jako je nesnasenlivost galaktozy, vrozenym deficitem laktazy nebo s malabsorpci glukozy-galaktozy by tento lek nemeli uzivat.

Interakce s jinymi lecivy a jine formy interakce

Farmakodynamicke interakce Ostatni NSAID pripravky vcetne salicylatu Pri soucasnem podavani nekolika NSAID se muze zvysit nebezpeci vzniku gastrointestinalnich vredu a krvaceni v dusledku synergickeho ucinku. Soucasna lecba meloxikamem a dalsimi NSAID se nedoporucuje (viz bod 4.4).

Diuretika, inhibitory ACE a antagoniste angiotensinu II NSAID mohou snizovat ucinek diuretik a dalsich antihypertenziv. U nekterych pacientu s poruchou funkce ledvin (napr. dehydratovani pacienti nebo starsi pacienti s poruchou funkce ledvin) muze kombinace inhibitoru ACE nebo antagonistu angiotensinu II a latek inhibujicich cyklooxygenazu vest k dalsimu zhorseni funkce ledvin, vcetne mozneho akutniho selhani ledvin, ktere je obvykle reverzibilni. Tuto kombinaci je treba proto podavat s opatrnosti, a to zejmena u starsich pacientu. Pacienti by meli byt adekvatne hydratovani a po zahajeni soucasne lecby by melo byt zvazeno sledovani funkce ledvin, ktere by melo byt dale provadeno v pravidelnych intervalech (viz bod 4.4).

Ostatni antihypertenziva (napr. beta-blokatory) Podobne, jako u posledne zminenych latek, muze dojit k poklesu antihypertenzniho ucinku beta-blokatoru (v dusledku inhibice prostaglandinu s vasodilatacnimi ucinky).

Cyklosporiny NSAID mohou zvysit nefrotoxicky ucinek cyklosporinu v dusledku ucinku, zpusobeneho prostaglandiny. Behem kombinovane lecby je treba sledovat a merit renalni funkce. Doporucuje se peclive sledovat renalni funkce zvlaste u starsich pacientu.

Nitrodelozni teliska Uvadi se, ze NSAID jsou schopny snizit ucinnost nitrodelozniho teliska. Pokles ucinnosti nitrodeloznich telisek, apod. v dusledku uzivani NSAID byl jiz zminovan v minulosti. Tato problematika vyzaduje dalsi zkoumani.

Kortikosteroidy Zvysene riziko gastrointestinalnich vredu nebo krvaceni (viz bod 4.4).

Antikoagulancia NSAID mohou zvysit ucinky antikoagulancii, napr. warfarinu (viz bod 4.4). Pokud neni mozne se tetokombinaci vyhnout, je nutne peclive sledovani INR.

Antiagregancia a selektivni inhibitory zpetneho vychytavani serotoninu (SSRI) Zvysene riziko krvaceni do gastrointestinalniho traktu (viz bod 4.4).

Farmakokineticke interakce (ucinek meloxikamu na farmakokinetiku jinych leku)

Lithium Uvadi se, ze NSAID zvysuji hladiny lithia v krvi (v dusledku snizeneho renalniho vylucovani lithia), ktere mohou dosahnout toxickych hodnot. Soucasna lecba lithiem a NSAID se nedoporucuje (viz bod 4.4). Pokud je nutno takovou kombinaci pripravku pouzit, je treba peclive sledovat koncentraci lithia v plazme na zacatku a pri ukonceni lecby.

Methotrexat NSAID mohou snizit tubularni sekreci methotrexatu, cimz se zvysi jeho koncentrace v plazme. Soucasna lecba NSAID se proto nedoporucuje u pacientu, lecenych vysokymi davkami methotrexatu (vice nez 15 mg/tyden) (viz bod 4.4).Riziko interakce mezi NSAID a methotrexatem je treba tez zvazovat u pacientu, uzivajicich nizke davky methotrexatu, zvlaste pokud trpi poruchou renalni funkce. V pripade, ze je kombinovana lecba nezbytna, je treba sledovat krevni obraz a funkci ledvin. Pozornost je treba venovat pripadum, kdy se NSAID i methotrexat aplikuji v rozmezi 3 dnu, protoze hladina methotrexatu v plazme se muze zvysit a zpusobit zvysenou toxicitu.

I kdyz farmakokinetika methotrexatu (15 mg/tyden) nebyla vyznamne ovlivnena soucasnympodavanim meloxikamu, je treba mit na pameti, ze hematologicka toxicita methotrexatu se muze v dusledku lecby NSAID zvysit (viz vyse). (Viz bod 4.8).

Farmakokineticke interakce (ucinek jinych leku na farmakokinetiku meloxikamu)

Cholestyramin Cholestyramin urychluje vylucovani meloxikamu tim, ze prerusuje jeho enterohepatalni cirkulaci, takze clearance meloxikamu se zvysuje o 50% a polocas se snizuje na 13?3 hodiny. Zminena interakce je klinicky vyznamna.

Nebyly zjisteny zadne klinicky relevantni farmakokineticke interakce mezi jednotlivymi leky s ohledem na soucasne podavani antacid, cimetidinu a digoxinu. 4.6

Tehotenstvi a kojeni

Tehotenstvi Inhibice syntezy prostaglandinu muze nezadoucim zpusobem ovlivnit tehotenstvi a/nebo vyvoj embrya ci plodu. Udaje z epidemiologickych studii naznacuji zvysene riziko spontanniho potratu, malformaci srdce a gastroschizy po podani inhibitoru syntezy prostaglandinu na zacatku gravidity. Absolutni riziko kardiovaskularnich vad se zvysilo z mene nez 1% na priblizne 1,5%. Riziko se muze zvysit s davkou a delkou lecby. Podani inhibitoru syntezy prostaglandinu u zvirat vedlo ke zvysenym pred a poimplantacnim ztratam a ke zvysene embryonalni/fetalni umrtnosti. Krome toho u zvirat, kterym byl podan inhibitor syntezy prostaglandinu v prubehu organogeneze, byla zaznamenana zvysena incidence ruznych malformaci, vcetne kardiovaskularnich. V prubehu prvniho a druhehotrimestru gravidity se meloxikam nema podavat, pokud to neni nevyhnutelne. V pripade lecby pacientky, ktera se snazi otehotnet, nebo pacientky behem prvniho nebo druheho trimestru gravidity je nutne podavat nizkou davku meloxikamu a lecba ma byt co nejkratsi.

V prubehu tretiho trimestru gravidity muze podavani vsech inhibitoru syntezy prostaglandinu vyvolat u plodu

kardiopulmonarni toxicitu (s predcasnym uzaverem arterialniho duktu a s plicni hypertenzi)

renalni dysfunkci, ktera se muze vyvinout do renalniho selhani s oligohydramniozou

u matky a novorozence, na konci gravidity

mozne prodlouzeni doby krvacivosti a antiagregacni ucinek, ktery se muze vyskytnout i pri malych davkach

inhibici kontrakci u matky, coz vede k oddalenemu nebo prodlouzenemu porodu.

V dusledku toho je meloxikam v prubehu tretiho trimestru gravidity kontraindikovan.

Kojeni I kdyz neexistuji konkretni zkusenosti s meloxikamem, je znamo, ze NSAID se vylucuji do materskeho mleka. Kojicim zenam se proto podavani meloxikamu z bezpecnostnich duvodu nedoporucuje.

Ucinky na schopnost ridit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie zabyvajici se ucinky meloxikamu na schopnost ridit a obsluhovat stroje. Podle farmakodynamickeho profilu a hlasenych nezadoucich reakci je vsak pravdepodobne, ze meloxikam nema zadny nebo pouze zanedbatelny vliv na vyse uvedene schopnosti. Pokud se vsak vyskytnou poruchy videni nebo ospalost, zavrate nebo jine poruchy centralni nervove soustavy, doporucuje se neridit a neobsluhovat stroje.

Nejcasteji pozorovane nezadouci ucinky jsou gastrointestinalni povahy. Mohou se vyskytnout pepticke vredy, perforace nebo krvaceni GI, ktere mohou byt nekdy fatalni, zejmena u starsich pacientu (viz bod 4.4). Po podani leku byly hlaseny nausea, zvraceni, prujem, flatulence, zacpa, dyspepsie, bolesti bricha, melena, hematemeze, ulcerozni stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz bod 4.4 Zvlastni upozorneni a zvlastni opatreni pro pouziti). Mene casto byla pozorovana gastritida.

Frekvence nezadoucich ucinku uvedenych nize, vychazeji z frekvence vyskytu nezadoucich ucinku hlasenych v klinickych studiich. Informace jsou zalozeny na klinickych studiich, zahrnujicich 3750

pacientu, kteri byli leceni dennimi peroralnimi davkami 7,5 nebo 15 mg meloxikamu v tabletach nebo tobolkach po dobu az 18 mesicu (prumerna delka lecby cinila 127 dnu).

Jsou uvedeny nezadouci ucinky leku, ktere se objevily ve zpravach obdrzenych v souvislosti s podavanim registrovaneho pripravku.

Nezadouci ucinky jsou rozdeleny podle frekvence jejich vyskytu takto:velmi caste (? 1/10); caste (? 1/100 a < 1/10); mene caste (? 1/1000 a < 1/100); vzacne (? 1/10.000 a < 1/1000); velmi vzacne (< 1/10,000).

b) Tabulka nezadoucich ucinku

Poruchy krevniho a lymfatickeho systemuCaste: anemie. Mene caste: abnormality krevniho obrazu: leukocytopenie, trombocytopenie, agranulocytoza (viz bod c).

Poruchy imunitniho systemuVzacne: anafylakticke/anafylaktoidni reakce.

Psychiatricke poruchyVzacne: zmeny nalady, nespavost a nocni mury.

Poruchy nervoveho systemuCaste: mirne zavrate, bolesti hlavy. Mene caste: silnejsi zavrate, huceni v usich, ospalost. Vzacne: zmatenost.

Poruchy okaVzacne: zrakove poruchy vcetne rozmazaneho videni.

Srdecni poruchy Mene caste: palpitace.

Cevni poruchyMene caste: zvyseny krevni tlak (viz bod 4.4), navaly.

Respiracni, hrudni a mediastinalni poruchyVzacne: astmaticke zachvaty u nekterych pacientu, alergickych na kyselinu acetylsalicylovou nebo NSAID.

Gastrointestinalni poruchyCaste: dyspepsie, nuceni na zvraceni, zvraceni, bolesti bricha, zacpa, nadymani, prujem. Mene caste: gastrointestinalni krvaceni, gastroduodenalni vredy, ezophagitida, stomatitida. Vzacne: gastrointestinalni perforace, gastritida, kolitida.

Pepticke vredy, perforace nebo gastrointestinalni krvaceni mohou byt zavazne zvlaste u starsich pacientu (viz bod 4.4).

Poruchy jater a zlucovych cestVzacne: hepatitida.

Poruchy kuze a podkozni tkaneCaste: pruritus, vyrazka. Mene caste: koprivka. Vzacne: angioedem, fotosenzitivni reakce.

Velmi vzacne: bulozni reakce, jako je Stevens-Johnsonuv syndrom a toxicka epidermalni nekrolyza.

Poruchy ledvin a mocovych cestMene caste: retence sodiku a vody, hyperkalemie (viz bod 4.4 a 4.5). Vzacne: akutni selhani ledvin u pacientu s rizikovymi faktory (viz bod 4.4).

Celkove poruchy a reakce v miste aplikaceCaste: edem vcetne edemu dolnich koncetin.

Vicenasobna vysetreniMene caste: prechodne zmeny u testu jaternich funkci (napr. zvysene hodnoty transaminaz nebo bilirubinu).Mene caste: patologicke laboratorni nalezy pri vysetreni funkce ledvin (napr. zvyseni kreatininu nebo mocoviny).

c) Informace charakterizujici individualni zavazne a/nebo casto se vyskytujici nezadouci reakce

Byly hlaseny izolovane pripady agranulocytozy u pacientu lecenych meloxikamem a jinymi potencialne myelotoxickymi lecivymi pripravky (viz bod 4.5).

d) Nezadouci ucinky, ktere zatim nebyly pozorovany v souvislosti s podavanim tohoto pripravku, ale ktere se obecne vyskytuji v souvislosti s podavanim jinych latek teto skupiny

Organicke poskozeni ledvin, jehoz dusledkem je pravdepodobne akutni renalni selhani: byly zaznamenany izolovane pripady intersticialni nefritidy, akutni tubularni nekrozy, nefrotickeho syndromu a papilarni nekrozy (viz bod 4.4).

V souvislosti s lecbou NSAID byly hlaseny edemy, hypertenze a srdecniho selhani. Udaje z klinickych a epidemiologickych studii ukazuji, ze pouzivani nekterych NSAID (zejmena ve vysokych davkach a pri dlouhodobe lecbe) muze byt spojeno s mirne vyssim rizikem arterialnich trombotickych prihod (napr. infarktu myokardu nebo cevni mozkove prihody) (viz bod 4.4).

Priznaky po akutnim predavkovani NSAID jsou obvykle omezeny na letargii, ospalost, nauseu, zvraceni a bolesti epigastria, ktere jsou pri podpurne lecbe obecne reverzibilni. Muze se objevit gastrointestinalni krvaceni. Tezka otrava muze vyvolat hypertenzi, akutni selhani ledvin, poruchy funkce jater, dechovy utlum, koma, krece, kardiovaskularni kolaps a srdecni zastavu. Anafylaktoidni reakce byly hlaseny pri terapeutickem uzivani NSAID a mohou se objevit po predavkovani. Pri predavkovani NSAID je nutno pacienty lecit symptomaticky a podpurne. V klinicke studii bylo demonstrovano urychlene odstraneni meloxikamu podavanim 4 g cholestyraminu trikrat denne.

Farmakoterapeuticka skupina: Nesteroidni protizanetliva a protirevmaticka leciva, oxikamy. ATC kod: M01AC06

Meloxikam je nesteroidni protizanetlive lecivo (NSAID) ze skupiny oxikamu s protizanetlivymi, analgetickymi a antipyretickymi vlastnostmi. Protizanetlive ucinky meloxikamu byly prokazany pomoci klasickych modelu zanetu. Stejne, jako u ostatnich NSAID, neni presny mechanizmus ucinku znam. Existuje ovsem alespon jeden

mechanizmus ucinku, spolecny vsem NSAID (vcetne meloxikamu), a to inhibice biosyntezy prostaglandinu, ktere jsou znamy jako mediatory zanetu.

AbsorpceMeloxikam se dobre absorbuje z gastrointestinalniho traktu, o cemz svedci vysoka absolutni biologicka dostupnost, ktera cini 89% po peroralnim podani (tobolka). Bylo prokazano, ze tablety, peroralni suspenze a tobolky jsou bioekvivalentni.

Po podani jednorazove davky je maximalni koncentrace v plazme dosazena za dve hodiny po podani suspenze a za 5-6 hodin po podani pevnych lekovych forem (tobolky a tablety). Po opakovanem podani bylo dosazeno ustaleneho stavu za 3-5 dni. Davkovani jednou denne vede k plazmatickym koncentracim meloxikamu s relativne malym kolisanim hranicnich koncentraci v rozsahu 0,4-1,0 µg/ml pri davkach 7,5 mg a 0,8-2,0 µg/ml pri davkach 15 mg (Cmin a Cmax v ustalenem stavu). Maximalni plazmaticke koncentrace meloxikamu v ustalenem stavu jsou dosazeny za 5-6 hodin po podani tablet, tobolek a peroralni suspenze. Dusledkem kontinualniho podavani po dobu delsi nez jeden rok mohou byt koncentrace podobne koncentracim dosazenym v pocatecnim ustalenem stavu. Rozsah absorpce meloxikamu po peroralnim podani neni ovlivnen soucasnym prijmem potravy.

Meloxikam se velmi silne vaze na plazmaticke bilkoviny, zejmena na albumin (99 %). Meloxikam pronika do synovialni tekutiny a dosahuje zde asi polovicnich koncentraci v porovnani s koncentraci v plazme. Distribucni objem je maly, v prumeru 11 litru. Interindividualni odchylky se pohybuji kolem 30-40%.

BiotransformaceMeloxikam prochazi rozsahlou biotransformaci v jatrech. V moci byly identifikovany ctyri ruzne metabolity meloxikamu, ktere jsou vsechny farmakodynamicky neaktivni. Hlavni metabolit 5'-karboxymeloxikam

hydroxymetylmeloxikamu, ktery je rovnez v mensi mire vylucovan (9% davky). Podle studii in vitro hraje v teto metabolicke premene dulezitou roli CYP 2C9, v mensi mire rovnez prispiva izoenzym CYP 3A4. Peroxidazova aktivita je u daneho pacienta pravdepodobne odpovedna za dalsi dva metabolity, ktere odpovidaji 16% a 4% podane davky.

Meloxikam je vylucovan prevazne ve forme metabolitu stejnym dilem do moci a stolice. Mene nez 5% denni davky se vylouci nezmeneno do stolice, zatimco do moci se vylouci pouze stopy vychozi slouceniny. Prumerny eliminacni polocas je priblizne 20 hodin. Celkova plazmaticka clearance je v prumeru priblizne 8 ml/min.

Pri terapeutickem davkovani 7,5 az 15 mg peroralne nebo intramuskularne ma meloxikam linearni farmakokinetiku.

Zvlastni populace Jaterni/ledvinova nedostatecnost Farmakokinetiku meloxikamu neovlivnuje podstatnym zpusobem ani jaterni, ani mirna nebo stredni ledvinova nedostatecnost. V terminalnim stadiu ledvinove nedostatecnosti muze zvyseni distribucniho objemu zpusobit vyssi koncentraci meloxikamu a proto se nesmi prekrocit davka 7,5 mg (viz bod 4.2).

Starsi pacienti Ve srovnani s mladsimi pacienty byla prumerna plazmaticka clearance u starsich pacientu v ustalenem stavu ponekud nizsi.

Predklinicke udaje vztahujici se k bezpecnosti

Preklinicke studie potvrdily, ze toxikologicky profil meloxikamu je identicky jako toxikologicky profil jinych NSAID: gastrointestinalni vredy a eroze, renalni papilarni nekroza pri vysokych davkach, podavanych dlouhodobe u dvou zivocisnych druhu.

Studie peroralni reprodukcni toxicity s podavanim meloxikamu potkanum prokazaly pokles poctu ovulaci, inhibici implantaci a embryotoxicke ucinky (zvyseni resorpce) pri davkach toxickych pro matky 1 mg/kg a vice. Studie reprodukcni toxicity u potkanu a kraliku nezjistily teratogenitu do peroralnich davek 4 mg/kg u potkanu a 80 mg/kg u kraliku.

Hladiny pouzivanych davek presahly klinickou davku (7,5 - 15 mg) 10x az 5x pri vyjadreni v mg/kg (osoba s telesnou hmotnosti 75 kg). Byly popsany fetotoxicke ucinky na konci tehotenstvi, zname v pripade vsech inhibitoru syntezy prostaglandinu. Znamky mutagenniho ucinku nebyly prokazany ani in vitro ani in vivo . U potkanu a mysi nebylo zjisteno nebezpeci karcinogenity pri davkach daleko prevysujicich davky klinicke.

Seznam pomocnych latek

Dihydrat natrium-citratu, monohydrat laktosy, mikrokrystalicka celulosa, krospovidon, koloidni bezvody oxid kremicity, magnesium-stearat.

Neuplatnuje se. 6.3

Zvlastni opatreni pro uchovavani

Tento lecivy pripravek nevyzaduje zadne zvlastni podminky uchovavani.

Druh obalu a velikost baleni

PVC/PVDC/Al blistry. Velikost baleni: 1, 2, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 140, 280, 300, 500 nebo 1000 tablet. Na trhu nemusi byt vsechny velikosti baleni. 6.6

Navod k pouziti pripravku, zachazeni s nim

Zadne zvlastni pozadavky.

DRZITEL ROZHODNUTI O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78220 Hafnarfjordur Island

DATUM PRVNI REGISTRACE/PRODLOUZENI REGISTRACE

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La Maladie De Parkinson, Verapamil

La maladie de Parkinson. Certitudes et controverses pharmacothérapeutiques (première partie)

De Poste_06 (Auteur)

80552_APES_mars-avril2000 9/4/01 14:21 Page 36PHARMACOTHERAPIE THEORIQUELa maladie de ParkinsonCertitudes et controverses pharmacotherapeutiques (premiere partie)Nancy Sheehan, M. Sc. pharmacienne, Centre hospitalier regional de Sept-IlesCette premiere partie traite principalement de la decrit egalement des troubles de la demarche ainsi quepharmacologie des divers medicaments utilises pour des alterations des reflexes posturaux. Jean-Mariele traitement de la maladie de Parkinson. La deuxie - Charcot, un medecin francais, est venu ajouter plusieursme partie qui paraitra dans l’edition mai/juin abor - autres symptomes a la definition de cette affection, soitdera les aspects cliniques du traitement de la maladie la rigidite musculaire, la micrographie et les troublesde Parkinson ainsi que les controverses evoquees dans sensoriels (1). la documentation scientifique. Les premiers agents pharmacologiques utilises pour leResume traitement de la MP etaient les anticholinergiques, apresavoir decouvert en 1867 que l’hyoscyamine, un derive deCet article offre une revue de la documentation la belladone, ameliorait les symptomes des parkin-scientifique sur la pharmacotherapie de la maladie de soniens (3). En 1960, Hornyckiewicz associait pour laParkinson. La presentation clinique, l’etiologie et la premiere fois le syndrome parkinsonien idiopathique apathophysiologie de cette maladie sont brievement une diminution de la dopamine dans le striatum (4).abordees afin.

Publie le. samedi 24 septembre 2011

La maladie de Parkinson Certitudes et controverses pharmacothErapeutiques (premiEre partie) Nancy Sheehan, M. Sc. pharmacienne, Centre hospitalier rEgional de Sept-?les

Cette premiEre partie traite principalement de la pharmacologie des divers mEdicaments utilisEs pour le traitement de la maladie de Parkinson. La deuxiE - me partie qui paraOtra dans lOEdition mai/juin abor - dera les aspects cliniques du traitement de la maladie de Parkinson ainsi que les controverses EvoquEes dans la documentation scientifique. REsumE

Cet article offre une revue de la documentation scientifique sur la pharmacothErapie de la maladie de Parkinson. La prEsentation clinique, lOEtiologie et la pathophysiologie de cette maladie sont briEvement abordEes afin de mieux saisir lOessence de cette atteinte neurodEgEnErative progressive. La pharmaco - logie des diffErents antiparkinsoniens ainsi que des aspects plus cliniques et pharmacothErapeutiques sont Egalement exposEs.

Le suivi mEdical du parkinsonien demeure trEs laborieux, et ce, malgrE la venue de plusieurs nou - veaux mEdicaments. LOindividualisation du traitement est obligatoire et lOapparition de complications motrices (fluctuations motrices et dyskinEsies) et non motrices avec lOEvolution de la maladie exige ‡ maintes reprises des ajustements mEdicamenteux. Les agonistes dopaminergiques, en particulier les agents non dErivEs de lOergot (ropinirole et prami - pexole), sont de plus en plus privilEgiEs car ils amE - liorent la fonction motrice des parkinsoniens, dimi - nuent les complications motrices et permettent une diminution de la dose de la lEvodopa. Malheureuse - ment, plusieurs notions scientifiques associEes ‡ cette maladie demeurent controversEes, ce qui rend dif - ficile la prise de dEcisions pharmacothErapeutiques.

Il sOest EcoulE prEs de 150 ans entre la premiEre des - cription de la maladie de Parkinson (MP) et lOintroduc - tion dOune pharmacothErapie puissante. Cependant, ce progrEs initial lent nOest pas le reflet de lOavancement scientifique remarquable des derniEres annEes. La MP, une atteinte neurodEgEnErative progressive, a EtE dEcri - te par James Parkinson en 1817 (1). ? ce moment, il donna ‡ cette maladie le terme paralysie agitante; la dEnomination paralysie faisant rEfErence ‡ la difficultE dOamorcer des mouvements, symptUme maintenant connu sous le terme de bradykinEsie, et le qualitatif agi - tante reprEsentant les tremblements (1,2). Parkinson

dEcrit Egalement des troubles de la dEmarche ainsi que des altErations des rEflexes posturaux. Jean-Marie Charcot, un mEdecin franAais, est venu ajouter plusieurs autres symptUmes ‡ la dEfinition de cette affection, soit la rigiditE musculaire, la micrographie et les troubles sensoriels (1).

Les premiers agents pharmacologiques utilisEs pour le traitement de la MP Etaient les anticholinergiques, aprEs avoir dEcouvert en 1867 que lOhyoscyamine, un dErivE de la belladone, amEliorait les symptUmes des parkin - soniens (3). En 1960, Hornyckiewicz associait pour la premiEre fois le syndrome parkinsonien idiopathique ‡ une diminution de la dopamine dans le striatum (4). Cette trouvaille a permis lOintroduction de la lEvodopa, un prEcurseur de la dopamine qui a rEvolutionnE le trai - tement de la maladie et qui demeure le traitement symp - tomatique le plus puissant (1,4). De plus, cette molEcule a permis dOaugmenter lOespErance de vie des parkin - soniens (5).

Aucune population dans le monde nOest EpargnEe par la MP. La race blanche est toutefois plus ‡ risque que certaines populations asiatiques et africaines. Une com - munautE indienne prEs de la ville de Bombay a la plus haute prEvalence de parkinsoniens, ce qui alimente la suspicion dOune cause gEnEtique ou environnementale. Chez la race blanche, la prEvalence et lOincidence sont respectivement de 120 ‡ 180 et de 20 cas par 100 000 habitants (1). Au Canada, environ 100 000 citoyens sont actuellement atteints (6). LOapparition de cette maladie se produit entre 40 et 75 ans, lO‚ge moyen Etant de 60 ans (1,2). Environ 5 ‡ 10 % des parkinsoniens voient leurs symptUmes apparaOtre avant lO‚ge de 40 ans. Le diagnostic de la maladie demeure rare chez les moins de 25 ans. La prEvalence chez les plus de 65 ans est de 1 %. LOincidence et la prEvalence augmentent en fonction de lO‚ge, ce qui laisse croire que lOEtiologie de la MP est en partie liEe au vieillissement. Cependant, malgrE le vieillissement significatif de la population, la prEvalence est stable depuis les 50 derniEres annEes (1).

La modification de lOespErance de vie des parkin - soniens ‡ la suite de lOintroduction de la lEvodopa est Etonnante. Avant lOarrivEe de ce mEdicament, les parkin - soniens avaient un taux de mortalitE trois fois plus ElevE que les gens sains (1,7). La mortalitE nOEtait pas associEe ‡ la maladie proprement dite, mais plutUt aux complica - tions occasionnEes par lOimmobilitE des patients

(i. e. aspiration, maladies cardiovasculaires, accidents vasculaires cErEbraux) (3). En ce moment, lOespErance de vie des parkinsoniens approche celle de la popula - tion gEnErale (2).

La MP est caractErisEe par la prEsence de trois signes cardinaux. le tremblement de repos, la bradykinEsie et la rigiditE (2). LOinstabilitE posturale se perAoit habituel - lement entre dix ‡ douze ans aprEs les premiers symp - tUmes de la maladie. Chez 70 % des parkinsoniens, le tremblement de repos est le premier symptUme visible. Ce tremblement, qui est souvent le symptUme le plus difficilement contrUlable par la mEdication, est dEfini par une frEquence de quatre ‡ cinq cycles par seconde avec une amplitude variable selon les activitEs et le stress. Tout comme les autres signes cardinaux, il appa - raOt dOabord de faAon asymEtrique et devient ensuite bilatEral avec lOEvolution de la maladie. La bradykinEsie, ou lenteur lors de lOinitiation des mouvements, est pour plusieurs patients la manifestation la plus incommodan - te (1). Les caractEristiques de la rigiditE sont lOaugmen - tation du tonus musculaire avec la prEsence dOune roue dentEe (8). Plusieurs symptUmes secondaires neuro - vEgEtatifs, sensoriels, cognitifs et psychiatriques sont documentEs chez les parkinsoniens (1-3,9). Le Tableau I rEvEle ces symptUmes.

Tableau I. SymptUmes associEs ‡ la maladie de Parkinson (1-3,9) SymptUmes moteurs Tremblement de repos BradykinEsie RigiditE InstabilitE posturale Trouble de la dEmarche Micrographie FaciEs inexpressif Hypophonie (voie douce et monotone) Akathisie (impatience motrice) Dysarthrie (troubles de lOElocution) Dysphagie Incontinence urinaire (hyperactivitE du dEtrusor) SymptUmes neuro-vEgEtatifs (dysfonctions du systEme nerveux autonome) Constipation Hypotension orthostatique Trouble de la thermorEgulation (sudation excessive) HypersialorrhEe Dysfonctions sexuelles SymptUmes sensoriels Douleurs dyesthEsiques (paresthEsies, engourdissements) SymptUmes cognitifs Confusion BradyphrEnie (lenteur des idEes) DEmence SymptUmes psychiatriques Troubles du sommeil Agitation/anxiEtE DEpression

LOEvolution de la MP est insidieuse et trEs variable selon les individus. Les parkinsoniens connaissent une pEriode nommEe lune de miel pendant les quatre ‡ six premiEres annEes de la maladie, soit une pEriode o? la symptomatologie est effacEe par la pharmacothErapie. AprEs ce temps, des fluctuations motrices associEes ‡ la maladie ainsi quO‡ la prise de la lEvodopa apparaissent (1). En moyenne, 2,5 annEes sOEcoulent entre chaque stade de la maladie, stades dEfinis par Hoehn et Yahr (Tableau II) (1,3,7).

Tableau II. Stades de Hoehn et Yahr (1,3,7) Stade I. Atteinte unilatErale. incapacitE fonctionnelle nEgligeable. Stade II. Atteinte bilatErale. aucune Evidence dOinstabilitE posturale. Stade III. Atteinte bilatErale avec instabilitE posturale. maintien de la capacitE de vaquer ‡ ses activitEs quotidiennes; incapacitE fonctionnelle lEgEre ‡ modErEe. Stade IV fonctionnelle sEvEre. le patient ne peut. IncapacitE faire ses activitEs quotidiennes sans assistance. Stade V. Patient alitE ou restreint ‡ une chaise roulante.

Le diagnostic de cette maladie est fait ‡ partir de la prEsentation clinique. Les antEcEdents mEdicaux du patient, lOexamen neurologique et la prEsence des trois ElEments suivants aident ‡ confirmer le diagnostic. symptUmes asymEtriques au dEbut de la maladie, trem - blement de repos et une rEponse ‡ la lEvodopa (10). LOimagerie par rEsonance magnEtique et le tomodensito - mEtre cr‚nien sont utiles pour Eliminer la prEsence dOautres maladies neurodEgEnEratives, mais ne peuvent par eux-mImes confirmer le diagnostic du syndrome parkinsonien idiopathique (1). ? lOautopsie, la prEsence de corps de Lewy, inclusions Eosinophiles intracytoplas - miques, est Evidente dans la substance noire et dans dOautres rEgions cErEbrales et non cErEbrales ‡ la suite des examens microscopiques (11).

MalgrE les critEres diagnostiques EnoncEs prEcE - demment, le taux de mauvais diagnostics se situe autour de 20 % (8). Le diagnostic diffErentiel est extrI - mement complexe. Les syndromes parkinsoniens secondaires ‡ des facteurs rEversibles doivent Itre Eli - minEs; entre autres, les facteurs iatrogEnes (i. e. neuro - leptiques, mEtoclopramide, mEthyldopa, lithium, etc.), les infections, les dEsordres mEtaboliques, les mala - dies vasculaires cErEbrales, la prEsence de toxines et lOhydrocEphalie normotensive (1). …galement, plu - sieurs maladies neurodEgEnEratives doivent Itre dif - fErenciEes de la MP (1,8,11). Ces maladies se distin - guent de la MP sur les plans pathophysiologique et cli - nique et, en gEnEral, rEpondent peu ou pas ‡ la lEvo - dopa (1,10). Afin dOEliminer la possibilitE dOune MP, les cliniciens sont encouragEs ‡ faire un essai ‡ la lEvodo -

p a a v e c u n e d o s e q u o t i d i e n n e p o u v a n t a l l e r jusquO‡ 1 500 mg (10).

Soixante-dix ‡ 80 % des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta doivent Itre perdus avant que les premiers symptUmes de la MP apparais - sent. Cette perte neuronale occasionne une diminution de la concentration cErEbrale de dopamine et, par consEquent, une diminution de la stimulation des rEcep - teurs dopaminergiques du striatum (12). Les circuits neurologiques impliquEs dans le systEme nigro-striE sont complexes et encore mal connus. Les chercheurs sont tous dOaccord que deux circuits neurochimiques gouvernent la stimulation du thalamus et du cortex cErEbral, la voie directe (rEcepteurs D 1 ) et la voie indi - recte (rEcepteurs D 2 ) (4,7,12). DOautres neurotransmet - teurs sont Egalement impliquEs dans la pathophysiolo - gie de la MP, soit lOacide gamma-aminobutyrique (GABA), le glutamate, la sErotonine, la noradrEnaline et lOacEtylcholine (3,4,7). Les chercheurs tentent dOutiliser les notions pathophysiologiques impliquant ces neuro - transmetteurs pour crEer de nouvelles modalitEs thEra - peutiques. Pour une description plus dEtaillEe de la pathophysiologie de la MP, le lecteur est invitE ‡ consul - ter les rEfErences citEes dans cette section.

Il existe actuellement un vif dEbat dans le monde scientifique en ce qui concerne lOEtiologie de la MP. LOhEtErogEnEitE des hypothEses dEmontre le besoin de continuer la recherche EpidEmiologique et biomolEcu - laire. La majoritE des chercheurs ne croit pas ‡ la prE - sence dOun facteur Etiologique unique mais croit ‡ une Etiologie multifactorielle (2). Une brEve rEvision de ces hypothEses sOimpose afin de mieux saisir les contro - verses entourant la neuroprotection.

La thEorie des radicaux libres, Egalement nommEe la thEorie du stress oxydatif, est ‡ ce jour lOhypothEse la plus dEfendue. Le fondement de cette thEorie est que la dopamine est transformEe, par le biais dOune oxydation par la monoamine oxydase B (MAO-B), en radicaux - libres hautement rEactifs (OH ) (13). La peroxidation des lipides membranaires et lOapoptose sont les rEsul - tats de ces radicaux libres (1,7,13). De plus, la recherche dEmontre que lOenvironnement de la substan - ce noire favorise la production de ces ElEments dEvasta - teurs. Les mEcanismes de dEfense contre les radicaux libres, comme le glutathion, sont diminuEs chez les patients atteints de la MP tandis que les pro-oxydants, le fer et la neuromElanine, sont plus abondants (7,13).

Une implication gEnEtique a EtE suspectEe lorsquOun nombre important de personnes de la mIme famille, ‡ Contursi en Italie, ont dEveloppE la MP. Chez cette famille, une anomalie gEnEtique du chromosome 4 (q21- q23) a EtE identifiEe (1,2). Les rEsultats des Etudes sur les jumeaux monozygotes dEmontrent par contre une faible concordance et sont peu convaincants (7).

Une autre hypothEse couramment acceptEe est celle des toxines environnementales. LOexposition ‡ des rEgions rurales, ‡ de lOeau de puits, aux pesticides et ‡ certains mEtaux lourds (manganEse, fer, zinc, cuivre, mercure et magnEsium) peut augmenter le risque de dEvelopper des symptUmes parkinsoniens (7,10,14). Cependant, il est incertain si ces toxines provoquent un syndrome parkinsonien idiopathique ou secondaire (10). LOexposition ‡ un analogue de la mEpEridine, le 1-mEthyl-4-phEnyl-1,2,3,6-tEtrahydropyridine (MPTP), produit chez lOhomme et chez le singe un syndrome par - kinsonien nommE la kinEtohypertonique sEvEre, syndro - me rEpondant ‡ la lEvodopa (4,13). La dEcouverte que le + radical libre (MPP ) produit par lOoxydation du MPTP par la MAO-B est responsable du parkinsonisme vient renforcer la thEorie du stress oxydatif (13).

Traitement non pharmacologique

IndEniablement, les agents pharmacologiques jouent un rUle prEpondErant dans le traitement de la MP. Par contre, il ne faut pas nEgliger lOimportance des traite - ments non pharmacologiques. Tous les patients, ainsi que les membres de leur famille, devraient recevoir un support psychosocial ainsi quOun enseignement sur lOEvolution, les complications et la thErapie de la maladie (10).

LOaccent devrait Itre mis sur la nEcessitE de faire de lOexercice physique. Chez les parkinsoniens, des exer - cices permettant un assouplissement et un renforce - ment de la musculature ainsi quOune meilleure capacitE cardiovasculaire produisent une diminution de lOincapa - citE fonctionnelle, une augmentation de la mobilitE et un meilleur Equilibre (10). Pour ces avantages, les patients devraient, sOil est possible, Itre suivis par un service de physiothErapie (8,10).

Finalement, les interventions neurochirurgicales sont rEservEes aux patients avec des symptUmes rEfractaires ‡ la pharmacothErapie. Parmi les chirurgies pratiquEes, on retrouve la thalamotomie (lEsion au niveau du thala - mus), la pallidotomie (lEsion au niveau du globus pal - lidus postEroventral) et la stimulation Electrique chro - nique du thalamus, du globus pallidus interne ou du noyau sous-thalamique (2,8). La thalamotomie est sur - tout efficace pour rEduire ou effacer un tremblement rEsistant ‡ la mEdication, tandis que la pallidotomie agit

sur les symptUmes cardinaux de la MP et sur les dyski - nEsies atteignant le membre controlatEral (1,8). DOordre plus expErimental, la greffe de cellules foetales mEsen - cEphaliques dans le striatum pourrait, dans un avenir plus ou moins lointain, Itre trEs bEnEfique (1,15).

Arsenal pharmacologique LEvodopa La dopamine ne pouvant traverser la barriEre hEmato - encEphalique, les chercheurs ont d? se pencher sur un prEcurseur de la dopamine qui peut la traverser, soit la lEvodopa. La lEvodopa, une fois convertie en dopamine par la dopa-dEcarboxylase cErEbrale, permet une aug - mentation de la concentration de dopamine dans le striatum et provoque un soulagement des symptUmes parkinsoniens (1). Cependant, un haut pourcentage de la lEvodopa est transformE en pEriphErie par la dopa - dEcarboxylase pEriphErique, ce qui diminue de beau - coup la quantitE de dopamine se rendant aux neurones dopaminergiques nigro-striEs (3). Afin de remEdier ‡ cette EventualitE, la lEvodopa est commercialisEe en association avec un inhibiteur de la dEcarboxylase pEriphErique (carbidopa, bensErazide) (13). Cette association permet de diminuer la dose de lEvodopa de 80 % (3). Les prEparations disponibles sur le marchE canadien ont un ratio lEvodopa/inhibiteur de la dEcar - boxylase de 4. 1 et de 10. 1 (3,10).

La lEvodopa est un acide aminE neutre de poids molEcu - laire important qui traverse la muqueuse duodEnale et la barriEre hEmato-encEphalique via un systEme de transport saturable (1). LOadministration de la lEvodopa avec un repas riche en protEines diminue lOefficacitE du mEdica - ment car lOabsorption intestinale et la pEnEtration cErEbra - le sont diminuEes (16). Pour cette raison, il est prEfErable dOadministrer la formulation rEguliEre 30 minutes avant ou 60 minutes aprEs les repas (3,16). Cependant, lOabsorption de la formulation CR est supE - rieure lorsque celle-ci est prise avec un repas (1). Par rap - port ‡ la prEparation rEguliEre, la prEparation ‡ libEration prolongEe permet des concentrations sEriques et cErE - brales plus stables et soutenues et allonge lOefficacitE de 60 ‡ 90 minutes (1,3,10). Toutefois, il y a un plus grand dElai avant que la forme CR soit efficace, environ 30 ‡ 60 minutes, et sa biodisponibilitE est 20 ‡ 30 % infErieure ‡ la forme rEguliEre (1,10). Par consEquent, il est parfois nEcessaire de donner, en plus dOun comprimE CR, un com - primE rEgulier tUt dans la matinEe afin de soulager plus rapidement lOakinEsie du rEveil (3). De plus, il faut aug - menter la dose de 20 ‡ 30 % ainsi quOaugmenter lOintervalle posologique lorsque la formulation rEguliEre est rempla - cEe par la formulation ‡ libEration prolongEe (3,10).

Selon la documentation scientifique, plus de 75 % des parkinsoniens sous lEvodopa ont une amElioration de la

bradykinEsie, de la rigiditE et, de faAon moindre, des tremblements (3). LOinstabilitE posturale, les troubles cognitifs, les dysfonctions neuro-vEgEtatives et les blocs moteurs ( freezing. perte soudaine de toute mobilitE) associEs ‡ la maladie de Parkinson rEpondent peu ou pas ‡ la lEvodopa (10). La posologie de la lEvodopa doit Itre augmentEe trEs graduellement sur une pEriode de plusieurs semaines afin de minimiser lOapparition des effets indEsirables. La dose initiale recommandEe est MD Sinemet rEgulier 100/25 un demi-comprimE une fois MD par jour ou Sinemet CR 100/25 un comprimE une fois par jour. La posologie doit Itre augmentEe ‡ toutes les semaines pour atteindre un comprimE trois fois par jour MD de Sinemet rEgulier 100/25 ou un comprimE deux fois MD par jour de Sinemet CR 200/50 (1,10). Une fois cette posologie atteinte, il faut attendre environ quatre mois avant de constater son effet maximal (3). LOajustement posologique de la lEvodopa se fait selon la rEponse cli - nique obtenue et lOapparition dOeffets indEsirables. Les cliniciens doivent maintenir la plus faible dose de lEvo - dopa qui permet une capacitE fonctionnelle acceptable et un minimum dOeffets indEsirables (10). Lorsque la dose de lEvodopa excEde 750 mg, il est prEfErable dOuti - liser une formulation lEvodopa/inhibiteur de la dEcar - boxylase avec un ratio 10. 1 (3). Des doses importantes de carbidopa (> 200 mg) sont inutiles puisque 75 ‡ 100 mg sont habituellement suffisants pour saturer com - plEtement la dEcarboxylase pEriphErique. Quelques patients peuvent nEcessiter jusquO‡ 1 000 ‡ 1 500 mg de lEvodopa par jour. Il faudra revoir le diagnostic si une telle dose ne provoque aucune amElioration symptomatique (1).

Les effets indEsirables les plus frEquents de la lEvodo - pa sont les nausEes, les vomissements et lOhypotension orthostatique. Ces symptUmes sont tous induits par une quantitE excessive de dopamine en pEriphErie. Ils peu - vent Itre EvitEs ou traitEs en augmentant les doses de lEvodopa plus graduellement, en ajoutant des doses supplEmentaires de carbidopa ou en ajoutant un antago - niste dopaminergique pEriphErique, soit 10 ‡ 20 mg de MD dompEridone (Motilium ) avec chaque dose de lEvodo - pa (1,10,15). La carbidopa est disponible via la Direction des produits thErapeutiques (DPT). La dose quotidienne maximale de carbidopa, incluant les doses administrEes avec la lEvodopa, est de 200 mg (13).

Des effets indEsirables affectifs et psychotiques asso - ciEs ‡ la lEvodopa sont Egalement trEs incommodants. Entre autres, de la confusion, des cauchemars, des hal - lucinations visuelles et auditives, des dElires, de lOagita - tion, des dEpressions, de lOhypomanie et un Etat dOhyper - sexualitE ont EtE signalEs (3,15). Ces effets indEsirables sont plus importants chez les patients plus ‚gEs avec des antEcEdents de troubles cognitifs (3).

Plusieurs auteurs croient que lOutilisation prolongEe de doses importantes de lEvodopa entraOne des fluctuations motrices (variation de lOEtat clinique au cours de la jour - nEe) et des dyskinEsies (mouvements involontaires cho - rEiques) (10,17). Certes, ces thEories sont en partie vraies mais plusieurs autres causes peuvent expliquer ces phE - nomEnes, par exemple, lOEvolution de la maladie (13,17).

AprEs la lEvodopa, les agonistes dopaminergiques reprEsentent le traitement pharmacologique le plus ef - ficace (13). Ils sont indiquEs en monothErapie dans les stades peu avancEs de la MP et comme adjuvants ‡ la lEvodopa dans les stades plus avancEs (18).

Les diffErents agonistes dopaminergiques se distin - guent par leur structure chimique, leur affinitE pour les rEcepteurs dopaminergiques et leur innocuitE. Les rEcepteurs dopaminergiques sont divisEs en deux familles. D 1 (D 1 et D 5 ) et D 2 (D 2. D 3 et D 4 ) (18). La rEpon - se antiparkinsonienne des agonistes dopaminergiques commercialisEs provient de la stimulation des rEcep - teurs D 2 de la stimulation des rEcep - (3,18). LOinfluence teurs D 1 est encore mal connue. Les rEsultats des Etudes rEcentes, par contre, dEmontrent que les agonistes D 1 pourraient Itre plus puissants que les agonistes D 2 (16).

En thEorie, tous les agonistes dopaminergiques ont des propriEtEs bEnEfiques par rapport ‡ la lEvodopa. sti - mulation directe des rEcepteurs dopaminergiques, acti - vitE indEpendante des neurones dopaminergiques en dEgEnErescence, activitE pharmacologique ne nEces - sitant pas de conversion mEtabolique au prEalable, absorption intestinale et pEnEtration au travers de la barriEre hEmato-encEphalique non influencEes par les acides aminEs provenant de lOalimentation ainsi quOune longue demi-vie dOElimination produisant une stimula - tion plus soutenue des rEcepteurs dopaminergiques (10). Les rEsultats des Etudes cliniques dEmontrent que ces bEnEfices thEoriques apportent des bEnEfices vEritables, tels quOune diminution de lOincapacitE fonctionnelle, une diminution des fluctuations motrices et des dyskinEsies, une diminution de la dose quotidienne de la lEvodopa ainsi quOun dElai avant lOintroduction de la lEvodopa (2,18). Malheureusement, lorsquOils sont utilisEs en monothEra - pie, la rEponse clinique observEe avec les agonistes dopaminergiques est rarement satisfaisante aprEs 3 ans. Dans la majoritE des cas, la lEvodopa doit Itre introdui - te aprEs 1 ‡ 3 ans (12). Une grande variabilitE intraindi - viduelle existe avec les agonistes dopaminergiques. Un patient qui ne tolEre ou ne rEpond plus ‡ un agoniste peut retrouver une efficacitE satisfaisante avec un autre agoniste dopaminergique (3).

Les agonistes dopaminergiques peuvent Itre classEs en deux groupes selon leur structure chimique. les molE -

cules dErivEes de lOergot (bromocriptine, pergolide, cabergoline et lisuride) et les molEcules non dErivEes de lOergot (ropinirole, pramipexole et apomorphine) (1). Cette distinction est importante puisque les mEdicaments dErivEs de lOergot, lorsquOils sont administrEs ‡ forte dose, peuvent provoquer des effets indEsirables sErieux; par exemple, de lOErythromElalgie (dEcoloration rouge‚tre trEs douloureuse de la peau), une fibrose rEtropEritonEa - le et pleuropulmonaire, une vasoconstriction coronarien - ne et un vasospasme digital menant ‡ un phEnomEne de Raynaud (1,10,12). Ces effets indEsirables disparaissent ‡ la suite de lOarrIt de lOagent causal. Les autres effets indE - sirables sont communs ‡ tous les agonistes et provien - nent dOune stimulation des rEcepteurs dopaminergiques pEriphEriques et centraux. nausEes, vomissements, hypo - tension orthostatique, Etourdissements, hallucinations, confusion, dyskinEsies et somnolence (1,10). Afin dOattE - nuer ces effets indEsirables, la posologie de tous les ago - nistes dopaminergiques doit Itre augmentEe trEs graduel - lement sur plusieurs semaines, voire des mois, selon la tolErance du patient (8).

Le Tableau III compare les quatre agonistes dopami - nergiques commercialisEs au Canada. LOaffinitE pour les rEcepteurs, les posologies recommandEes ainsi que quelques donnEes pharmacocinEtiques sont prEsentEes dans ce tableau. MD Bromocriptine (Parlodel ) Introduit en 1976, ce puissant agoniste D et faible 2 antagoniste D dErivE de lOergot est lOagoniste dopaminer - 1 gique le plus utilisE ‡ ce jour (12). La bromocriptine est peu sElective puisquOelle stimule Egalement les rEcep - teurs sErotoninergiques et alpha-adrEnergiques (10).

En monothErapie, la bromocriptine permet une amE - lioration clinique chez 30 ‡ 60 % des patients (3,5). Cependant, les rEsultats dOune Etude prospective faite en Grande-Bretagne par le P a r k i n s o n Os D i s e a s e Research Group ont dEmontrE que la lEvodopa est mieux tolErEe et quOelle produit une amElioration cli - nique supErieure ‡ la bromocriptine. Un plus grand pourcentage de sujets recevant la bromocriptine a abandonnE lOEtude ‡ la suite dOeffets indEsirables gas - tro-intestinaux et psychotiques (25). LorsquOelle est uti - lisEe en concomitance avec la lEvodopa, la bromocrip - tine permet une diminution moyenne de la dose de lEvodopa de 20 % ainsi quOune amElioration de la fonc - tion motrice (14). MD Pergolide (Permax ) Le pergolide est un puissant agoniste D et D ainsi 2 3 quOun faible agoniste D. Tout comme la bromocriptine, 1 ce dErivE de lOergot stimule Egalement les rEcepteurs sErotoninergiques et alpha-adrEnergiques (10). LOefficacitE clinique du pergolide et de la bromocriptine

Les rEsultats prEliminaires de lOEtude de Rascol et coll. ont dEmontrE que le ropinirole est aussi efficace que la lEvodopa chez des parkinsoniens des stades I et II. Chez les patients avec des maladies plus avancEes, la lEvodopa sOest avErEe plus efficace que le ropinirole. Le ropinirole a produit une amElioration de la fonction motrice de 32 % selon lOEchelle UPDRS section III (fonc - tion motrice), tandis que la lEvodopa a induit une amE - lioration de 44 %. Cette diffErence est statistiquement significative en faveur de la lEvodopa. Le pourcentage de rEpondant, dEfini par une amElioration clinique Egale ou supErieure ‡ 30 %, Etait de 48 % pour le groupe ropi - nirole versus 58 % pour la lEvodopa. Cette fois, la dif - fErence nOest pas significative. Le pourcentage dOeffets indEsirables sErieux Etait similaire dans le groupe ropi - nirole et lEvodopa, soit 8 % et 9 %, respectivement. Cependant, les patients sous ropinirole ont dEveloppE moins de dyskinEsies (28).

La troisiEme Etude digne de mention est celle de Kreider et coll. une Etude ‡ double insu o? le ropinirole est utilisE avec la lEvodopa pour traiter des parkin - soniens de stades II ‡ IV. Les patients Etaient des rEpon - dants si une diminution Egale ou supErieure ‡ 20 % de la dose de lEvodopa et une diminution Egale ou supErieure ‡ 20 % du temps ?off? (temps o? les patients sont incommodEs par la maladie) Etaient prEsentes aprEs six mois; 27,7 % des patients recevant le ropinirole et la lEvodopa ont rEpondu versus 11,1 % des patients dans le groupe placebo-lEvodopa (RC = 4,4; IC = 1,5-12,7). 95 % En moyenne, les patients sous ropinirole ont pu dimi - nuer la dose initiale de lEvodopa de 19,4 % (29).

Finalement, lOEtude de Korczyn et coll. est intEressante puisquOelle compare lOefficacitE du ropinirole ‡ celle de la bromocriptine. Il sOagit de la premiEre Etude comparative entre les agonistes dopaminergiques de premiEre et de deuxiEme gEnErations. Chez les patients ne prenant pas de sElEgiline, les patients sous ropinirole ont connu une diminution de 34 % du score UPDRS, section III (fonction motrice), versus une diminution de 20 % pour le groupe bromocriptine (IC = 6,0-21,1). De faAon surprenante, 95 % la diffErence statistiquement significative nOEtait plus Evi - dente chez les patients prenant en concomitance la sElE - giline. Les chercheurs expliquent mal cette disparitE. Ils croient que la sElEgiline a apportE un lEger effet sympto - matique ‡ une dose sous optimale de bromocriptine (30).

En plus des effets indEsirables communs aux ago - nistes dopaminergiques non dErivEs de lOergot, le ropini - role provoque ‡ lOoccasion des cEphalEes, de lOinsomnie et de lOoedEme des membres infErieurs (1,20). Deux interactions mEdicamenteuses dites majeures ont EtE documentEes avec le ropinirole. la ciprofloxacine, par inhibition du cytochrome P-450 1A2, augmente la

concentration maximale du ropinirole de 84 %, tandis que les oestrogEnes diminuent la clairance du ropinirole de 36 % et prolonge la demi-vie dOElimination de celui-ci ‡ neuf heures (12,20). MD Pramipexole (Mirapex ) Le pramipexole, un dErivE amino-benzothiazole, quant ‡ lui, est un puissant agoniste des rEcepteurs D 2 et D 3 postsynaptiques ainsi que des autorEcepteurs D 2 prE - synaptiques (12,21). Son activitE pharmacologique est moins pure que celle du ropinirole puisquOil stimule les rEcepteurs alpha-adrEnergiques (7).

Selon les rEsultats dOune Etude dose-rEponse, 4,5 mg par jour de pramipexole permet une diminution du score UPDRS dOenviron 20 %, soit une amElioration cli - nique supErieure au placebo (p < 0,005) (31).

Chez des parkinsoniens des stades II ‡ IV prEsentant des fluctuations motrices, lOEtude de Guttmann et coll. a comparE lOutilitE du pramipexole et de la bromocriptine en monothErapie ‡ lOutilitE dOun placebo. Le pramipexole, la bromocriptine et le placebo ont permis une amEliora - tion clinique selon lOEchelle UPDRS, section II (activitEs de la vie quotidienne), de 26,7 %, 14 % et 4,8 %, respective - ment. Selon lOEchelle UPDRS, section III (fonction motri - ce), ces trois traitements, selon le mIme ordre, ont per - mis une amElioration clinique de 34,9 %, 23,8 % et 5,7 %. Les deux agonistes dopaminergiques Etaient supErieurs au placebo (p < 0,017). Bien quOune tendance soit Eviden - te, la puissance de lOEtude Etait insuffisante pour dEmon - trer de faAon statistiquement significative la supErioritE du pramipexole par rapport ‡ la bromocriptine (32).

Finalement, Liebermann et coll. ont dEmontrE que lOajout du pramipexole ‡ la lEvodopa dans le traitement de la MP avancEe (stades II ‡ IV) apportait plusieurs bEnEfices chez des patients avec des fluctuations motrices incommodantes.

Le pramipexole a permis une diminution de 31 % du temps ? off ? versus 7 % pour le groupe sous placebo (p = 0,0006), une diminution de 27 % de la dose de lEvodopa versus 5 % (p = 0,0001), une amElioration clinique selon lOEchelle UPDRS, section II (activitEs de la vie quotidien - ne), de 22 % versus 4 % (p = 0,0001) et une amElioration clinique selon lOEchelle UPDRS, section III (fonction motrice), de 25 % versus 12 % (p = 0,01). Les patients sous pramipexole recevaient une dose quotidienne maximale de 4,5 mg (21,33).

Le pramipexole est connu pour donner plus dOhypoten - sion orthostatique et de somnolence que les autres ago - nistes dopaminergiques non dErivEs de lOergot (1,19). Deux interactions mEdicamenteuses mEritent dOItre dEcrites. PremiErement, la cimEtidine, en Etant Egalement EliminEe par sEcrEtion tubulaire par le mIme systEme de

transport, augmente de 40 % la demi-vie du pramipexole et augmente de 50 % lOaire sous la courbe du pramipexole (21). Les autres mEdicaments sEcrEtEs par le systEme de transport cationique organique peuvent potentiellement interagir avec le pramipexole, par exemple, la ranitidine, le diltiazem, le vErapamil, le triamtErEne, le probEnEcide, la quinidine et la quinine (6,21,22). DeuxiEmement, lors - quOil est administrE avec la lEvodopa, le pramipexole aug - mente la concentration maximale de la lEvodopa de 40 % et diminue le temps dOobtention de la concentration maxi - male ‡ 0,5 heure (21). Ceci a pour effet de produire des dyskinEsies qui disparaissent avec une simple diminution de la dose de lEvodopa. En moyenne, lOintroduction du pramipexole exige une diminution de la dose de lEvodopa de 27 % (22).

Finalement, lorsque les co?ts associEs aux doses maxi - males de pramipexole et de ropinirole sont comparEs, le pramipexole est plus abordable. Le co?t mensuel de 24 mg de ropinirole par jour et de 4,5 mg de pramipexole par jour est de 438,00 $ et de 178,20 $ respectivement (selon le prix citE ‡ la liste de la RAMQ avant honoraires) (34). Certes, ces doses ne sont pas nEcessairement Equi - valentes. De plus, selon quelques Etudes cliniques, la plu - part des patients sous ropinirole peuvent Itre contrUlEs avec des doses infErieures ‡ 10 mg par jour (28,30). Le ropinirole et le pramipexole sont des mEdicaments cou - verts par le rEgime gEnEral dOassurance mEdicaments de la REgie de lOassurance maladie du QuEbec (34).

En conclusion, le ropinirole et le pramipexole sont des options thErapeutiques intEressantes lorsquOun patient ne rEpond ou ne tolEre plus les autres agonistes dopaminergiques. Ils sont plus spEcifiques pour les rEcepteurs dopaminergiques que la bromocriptine et le pergolide et ils sont dEpourvus de quelques effets indE - sirables sErieux associEs aux dErivEs de lOergot (10). Les rEsultats des Etudes prEliminaires dEmontrent que le ropinirole et le pramipexole sont supErieurs ‡ la bromo - criptine (30,32). De plus, les rEsultats de plusieurs Etudes cliniques prospectives, randomisEes, multicen - triques et ‡ double insu dEmontrent que ces deux mEdi - caments, en monothErapie ou comme adjuvant ‡ la lEvo - dopa, amEliorent la fonction motrice, diminuent les fluctuations motrices et diminuent la dose quotidienne de la lEvodopa (27-30,32). Malheureusement, seuls les rEsultats des Etudes ‡ court terme (moins de 6 mois) sont publiEs et des Etudes comparatives entre le ropini - role et le pramipexole sont absentes (6). Pour une rEvi - sion plus dEtaillEe des Etudes cliniques impliquant le ropinirole et le pramipexole, le lecteur est invitE ‡ consulter lOarticle de Gottwald et coll. (12). MD Cabergoline (Cabasar ) La cabergoline est un puissant agoniste des rEcep - teurs D 2 et D 3 disponible en Europe pour le traitement

de la MP (10,12). JusquO‡ prEsent, il nOest pas commer - cialisE au Canada. Il est depuis peu disponible aux …tats-Unis ainsi quOau Canada via un programme dOaccEs spEcial de la DPT pour le traitement de lOhyperprolactinE - mie (14). Ce dErivE de lOergot dEmontre jusquO‡ mainte - nant une efficacitE semblable ‡ la bromocriptine (12,35). La cabergoline a permis des diminutions significatives de la dose de lEvodopa et des amEliorations significa - tives de la fonction motrice lorsquOelle est utilisEe en monothErapie ou avec la lEvodopa (12,35,36). LOavantage principal de la cabergoline est sa longue demi-vie dOElimination de 65 heures qui permet une administration uniquotidienne, une meilleure observan - ce et, en thEorie, une stimulation plus continue des rEcepteurs dopaminergiques (12,18,35). MD Apomorphine (Britaject ) LOapomorphine, un agoniste des rEcepteurs D 2 et D 1. nOest pas commercialisEe au Canada mais est Egale - ment disponible via un programme dOaccEs spEcial de la DPT. Cette molEcule est soluble dans les solutions aqueuses ce qui permet la fabrication de formulations p a r e n t E r a l e s ( 1 8 ). LO a p o m o r p h i n e a g i t e n c i n q ‡ quinze minutes lorsquOelle est administrEe par voie sous-cutanEe (1). Cependant, la demi-vie dOElimination de lOapomorphine est de 30 minutes et son activitE sOEpuise aprEs 90 ‡ 120 minutes (1,18). Cette courte durEe dOaction explique la nEcessitE dOadministrer lOapomorphine frEquemment en injections intermit - tentes ou en perfusion sous-cutanEe (37). Ce traite - ment, qui sOavEre difficile ‡ gErer, est rEservE aux par - kinsoniens des stades III ‡ V avec des fluctuations motrices et des dyskinEsies incontrUlables (10,18). Quelques cliniciens lOutilisent uniquement pour renver - ser rapidement les akinEsies sEvEres et imprEvisibles ainsi que les symptUmes associEs ‡ ces pEriodes, soit la douleur, la dystonie et les dysfonctions vEsicales (18). Lors dOune perfusion continue, lOapomorphine diminue les Episodes ?off? de 50 %. Les nausEes asso - ciEes ‡ la prise de lOapomorphine sont habituelles et sEvEres, et nEcessitent la prise de dompEridone MD (Motilium ), soit 10 ‡ 20 mg trois fois par jour (37). De plus, des hallucinations, de lOhypotension orthosta - tique, de la somnolence et des nodules fibrotiques cutanEs aux sites dOinjection sont frEquents (16,37). MD Lisuride (Arolac ) Le lisuride, agoniste des rEcepteurs D 2. D 1 et 5-HT2, nOest pas disponible au Canada (3,18). …tant hydroso - luble et fabriquE pour une administration sous-cutanEe, il est utilisE pour les mImes indications que lOapomor - phine. Bien que son efficacitE soit semblable ‡ celle de la bromocriptine et du pergolide, le lisuride est moins apprEciE puisque sa capacitE de diminuer les fluctuations motrices est infErieure ‡ celle de lOapomorphine et il occasionne des rEactions psychotiques plus sEvEres (18).

SElEgiline MD La sElEgiline (EldEpryl ) est un inhibiteur irrEversible et sElectif de la MAO-B (1). Cet agent procure un effet symptomatique mineur aux parkinsoniens en empIchant le catabolisme de la dopamine endogEne et de la dopami - ne exogEne provenant de la lEvodopa (7,10). La demi-vie dOElimination de la sElEgiline est de 40 heures. Cependant, puisquOelle inhibe la MAO-B de faAon irrEversible, son activitE peut persister pendant trois ‡ quatre mois, le temps nEcessaire pour synthEtiser ‡ nouveau de la MAO - B (1). En monothErapie, la sElEgiline produit une lEgEre amElioration de la fonction motrice et retarde lOintroduc - tion de la lEvodopa dOune ‡ deux annEes (13). Prise en concomitance avec la lEvodopa, la sElEgiline diminue lEgErement les fluctuations motrices. Malheureusement, lOefficacitE de la sElEgiline est transitoire et sOEpuise rapi - dement. Ceux qui croient en la thEorie du stress oxydatif prescrivent la sElEgiline dans lOespoir dOapporter une neuroprotection ‡ leurs patients (10). Cette hypothEse sera abordEe dans la deuxiEme partie de cet article.

La posologie de la sElEgiline est 2,5 ‡ 10 mg par jour (8). De faAon usuelle, la dose quotidienne est divisEe en deux prises qui doivent Itre administrEes tUt dans la journEe, soit au dEjeuner et au dOner, afin dOEviter lOappa - rition dOinsomnie (1,13).

En monothErapie, la sElEgiline est gEnEralement bien tolErEe. Les effets indEsirables documentEs sont lOin - somnie, les nausEes, les Etourdissements, les cEphalEes et une hausse lEgEre et sans consEquence des transami - nases hEpatiques. En association avec la lEvodopa, la sElEgiline peut augmenter les dyskinEsies, la prEvalence dOhypotension orthostatique et les complications neuro - psychiatriques (38). En gEnEral, la dose de la lEvodopa doit Itre diminuEe dOenviron 30 % (7). Les rEsultats dOune Etude britannique ( ParkinsonOs Disease Research Group of the United Kingdom ) ont dEmontrE un taux de mortalitE 60 % supErieur lorsque la sElEgiline est prescrite en concomitance avec la lEvodopa par rapport ‡ lOutilisation de la lEvodopa en monothErapie. Cependant, cette Etude a fait lOobjet de nombreuses cri - tiques du monde mEdical. Un taux dOabandon de 50 %, une analyse statistique non adaptEe au devis expErimen - tal et la prEsence de conditions mEdicales prEexistantes sont quelques exemples de failles mEthodologiques importantes rapportEes (13). De plus, aucune autre Etude nOa relevE des taux de mortalitE semblables (10,13). En pratique, lOutliisation de la sElEgiline ne semble pas avoir EtE influencEe par les rEsultats de cette Etude (13).

LorsquOelle est prescrite ‡ une dose quotidienne infE - rieure ou Egale ‡ 10 mg, la sElEgiline est sElective pour la MAO-B et nOinduit pas de crise hypertensive lorsquOelle est administrEe avec des aliments ou des mEdicaments

qui augmentent la concentration de tyramine (7,10). Cependant, plusieurs interactions mEdicamenteuses doivent Itre retenues. LOutilisation de la sElEgiline en concomitance avec les inhibiteurs sElectifs du recapta - ge de la sErotonine (ISRS), avec les antidEpresseurs tri - cycliques et tEtracycliques ainsi quOavec la mEpEridine et les autres opiacEs chimiquement apparentEs a dEj‡ provoquE un syndrome sErotoninergique potentiel - lement mortel. Ce syndrome est caractErisE par les symptUmes suivants. agitation, confusion, rigiditE, myo - clonies, tremblements, hyperthermie, diaphorEse, convulsions, rhabdomyolyse, coma et mort (1,38). Amantadine MD LOamantadine (Symmetrel ) est un antiviral avec des propriEtEs antiparkinsoniennes dEcouvertes de faAon fortuite lors du traitement dOune EpidEmie dOinfluenza en 1960 (1). Son efficacitE pour soulager la bradykinEsie, la rigiditE et les tremblements est faible et disparaOt aprEs quatre ‡ huit semaines chez le tiers des patients. Le mEcanisme dOaction de lOamantadine est encore mal connu. On croit que plusieurs mEcanismes dOaction peu - vent expliquer son efficacitE en monothErapie et comme adjuvant ‡ la lEvodopa. LOamantadine augmenterait la libEration de la dopamine dans la fente synaptique, sti - mulerait les rEcepteurs dopaminergiques, inhiberait le recaptage de la dopamine dans les boutons prEsynap - tiques, aurait des propriEtEs anticholinergiques et serait un antagoniste du N-mEthyl-D-aspartate (NMDA), neu - rotransmetteur de la transmission glutamatergique. Ce dernier mEcanisme dOaction pourrait induire une neuro - protection ainsi quOune diminution des dyskinEsies (10).

LOamantadine est introduite ‡ une dose de 100 mg une fois par jour. La posologie est ensuite augmentEe lentement jusquO‡ 100 mg deux ou trois fois par jour. Compte tenu dOune Elimination rEnale extensive, la posologie doit Itre ajustEe en fonction de la clairance de la crEatinine. LOamantadine est plus ou moins bien tolErEe chez les per - sonnes ‚gEes ou chez les personnes avec des troubles cognitifs (10). Sa propriEtE anticholinergique augmente le risque de confusion, dOhallucinations et de cauchemars. Les autres effets indEsirables possibles sont la nervositE, lOin - somnie, la xErostomie, les nausEes, lOhypotension orthosta - tique, lOoedEme des membres infErieurs et un livedo rEticu - laris, soit un ErythEme des membres infErieurs (1,3,10,14).

Les anticholinergiques Etaient les premiers mEdica - ments disponibles pour les parkinsoniens (1). Le princi - pe derriEre lOutilisation des anticholinergiques pour le traitement de la MP est la prEsence dOune hypersensibi - litE cholinergique (6). LOefficacitE des anticholinergiques pour le traitement de la bradykinEsie et de la rigiditE est quasi nulle (16). Ils produisent un soulagement des tremblements qui sOavEre infErieur ‡ celui procurE par la

lEvodopa. De plus, ces produits sont extrImement mal tolErEs par les patients ‚gEs et par les patients avec des composantes de dEmence. Les patients prEsentent de la confusion, des hallucinations, des troubles de la mEmoi - re, de la constipation, de la rEtention urinaire, une vision brouillEe, de la xErostomie et de la tachycardie. Ces mEdicaments doivent Itre prescrits avec prudence ou bien EvitEs chez les patients souffrant dOhypertrophie bEnigne de la prostate ou de glaucome ‡ angle fermE (10). Les antihistaminiques, comme la diphEnhydramine MD (Benadryl ), apportent un certain soulagement des tremblements et causent moins de confusion que les anticholinergiques. La somnolence induite par les anti - histaminiques, cependant, est dEsagrEable (3). Les anti - cholinergiques les plus prescrits pour le traitement de la MD MP sont le trihexyphEnidyle (Artane ), la benztropine MD MD (Cogentin ) et la procyclidine (Kemadrin ) (1). Leur utilisation devrait toutefois Itre rEservEe aux tremble - ments rEfractaires ‡ la lEvodopa qui apportent une inca - pacitE fonctionnelle pour le patient (13,16). Si un anti - cholinergique ne fonctionne pas pour un patient, lOessai dOun nouvel anticholinergique peut Itre bEnEfique (1,3). LOamantadine, les antidEpresseurs tricycliques de pre - miEre gEnEration et la clozapine peuvent Itre efficaces si plusieurs anticholinergiques et antihistaminiques nOont pas contrUlE les tremblements (8,39). Si toutes ces options pharmacothErapeutiques sont inutiles, la thala - motomie et la stimulation thalamique chronique sont des solutions de rechange intEressantes (1). Inhibiteurs de la catEchol-O-mEthyltransfErase AprEs la dopa-dEcarboxylase, la catEchol-O-mEthyl - transfErase (COMT) est la deuxiEme voie mEtabolique la plus importante de la lEvodopa (1). La COMT se charge de transformer la lEvodopa en un mEtabolite nommE le 3-O-mEthyldopa, mEtabolite qui empIche la pEnEtration de la lEvodopa au travers de la barriEre hEmato-encE - phalique. Les inhibiteurs de la COMT, tolcapone MD MD (Tasmar ) et entacapone (Comtan ), permettent une diminution de la biotransformation pEriphErique de la lEvodopa et augmentent la pEnEtration cErEbrale de cette derniEre (40). Les rEsultats des Etudes pharmaco - cinEtiques ont effectivement dEmontrE que lOintroduc - tion de la tolcapone double lOaire sous la courbe de la lEvodopa et prolonge sa demi-vie dOElimination de 100 %. Le bEnEfice clinique attendu avec ce prolongement de la demi-vie est une diminution de lOeffet dOEpuisement, fluctuation motrice frEquente dans les phases avancEes de la MP (41).

LOEtude de Kurth et coll. est dEcrite ci-dessous afin de dEmontrer lOefficacitE de cette nouvelle classe mEdica - menteuse. Cette Etude multicentrique, randomisEe et ‡ double insu comprenait des parkinsoniens sous lEvodo - pa avec des fluctuations motrices. Les sujets inclus

recevaient soit un placebo ou des doses variables de tol - capone. La tolcapone a produit une diminution des pEriodes dOakinEsie de 40 % tout en permettant une diminution de la dose de lEvodopa. La dose de tolcapo - ne de 200 mg trois fois par jour a permis une diminution de la dose de lEvodopa dOenviron 200 mg (42). De plus, les rEsultats dOune Etude ont permis de constater que la tolcapone peut apporter une amElioration motrice chez des patients sous lEvodopa qui ne prEsentent pas de fluctuation motrice (43).

La tolcapone Etait le seul inhibiteur de la COMT commercialisE au Canada. La dose habituelle Etait 100 ‡ 200 mg trois fois par jour et les effets indEsirables pos - sibles Etaient les nausEes, lOhypotension orthostatique, les hallucinations, une ElEvation des enzymes hEpa - tiques et une diarrhEe dOapparition tardive. Des dyskinE - sies pouvaient apparaOtre si la dose de lEvodopa nOEtait pas diminuEe. Une diminution moyenne de 30 % Etait sou - vent nEcessaire. En novembre 1998, par contre, la tolca - pone a EtE retirEe du marchE canadien car il y a eu sur 100 000 parkinsoniens trois cas dOhEpatites fulminantes et mortelles (41). Chez tous les utilisateurs, un retrait gra - duel Etait indiquE. Tout comme les autres antiparkin - soniens, la tolcapone doit Itre cessEe graduellement afin dOEviter un syndrome malin semblable ‡ celui induit par les neuroleptiques (1). La tolcapone est demeurEe dispo - nible via un programme dOaccEs spEcial de la DPT pour les patients ayant connu un Echec clinique considErable lors du retrait de la tolcapone. Pour obtenir plus de ren - seignements sur la tolcapone, le lecteur est invitE ‡ consulter lOarticle de Rousseau (44).

MD LOentacapone (Comtan ), un inhibiteur de la COMT commercialisE en Europe, permet de garder un brin dOespoir. Cette nouvelle molEcule sera probablement commercialisEe au Canada dOici quelques annEes si les rEsultats des Etudes cliniques dEmontrent une efficacitE semblable ‡ la tolcapone et lOabsence dOElEvation des transaminases hEpatiques. Une dose de 200 mg de cet inhibiteur pEriphErique rEversible de la COMT doit Itre administrEe avec chaque dose de lEvodopa (1). Les traitements expErimentaux La recherche fondamentale associEe au traitement de la MP est remarquable. Des nouvelles donnEes sur les neurotransmetteurs impliquEs dans la pathogEnese de cette maladie permettent lOElaboration de modalitEs thE - rapeutiques innovatrices (5,7,16,18,45-7). Le Tableau IV dEmontre des mEdicaments actuellement ‡ lOEtude. Remerciement LOauteur tient ‡ remercier madame Nicole DEry, pharmacienne, pour la rEvision de lOarticle.

REfErences Les rEfErences seront publiEes lors de la deuxiEme partie de cet article, dans le prochain numEro.

This article provides a review of the literature regarding the pharmacotherapy of ParkinsonOs disea - se. The clinical presentation, etiology and pathophy - siology of this disease are briefly discussed in order to better understand the essence of this progressive neurodegenerative illness. The pharmacology of the different antiparkinsonians as well as clinical and pharmacotherapeutic aspects are explained.

The medical follow-up of patients suffering from ParkinsonOs disease remains very laborious despite the arrival of several new drugs. The treatment must

Traitement symptomatique dyskinEsies v DEsensibilisation des rEcepteurs

Formulation intranasale, sublinguale

Non dErivE de lOergot Semblable au pramipexole

Traitement symptomatique dyskinEsies v dopamine endogEne au striatum x Neuroprotection?

inhibition des voies gabaergiques x stimulation du globus pallidus externe v Neuroprotection?

Traitement symptomatique Neuroprotection? dyskinEsies v Agent moins sElectif. toxicitE x SElEgiline. sublinguale, transdermique Neuroprotection?

dopamine endogEne au striatum x noradrEnaline au cortex x acEtylcholine au cortex frontal x et ‡ lOhippocampe

be personalized and the appearance of motor compli - cations (motor fluctuations and dyskinesia) and non - motor complications with the progression of the disease obliges several drug adjustments. Dopamine agonists, especially non-ergoline agents (such as ropi - nirole and pramipexole), are increasingly used. Results of clinical trials show that they improve the motor function of ParkinsonOs disease patients, redu - ce motor complications and allow a reduction of the levodopa dose. Unfortunately, pharmacotherapeutic decision making is difficult because of the numerous scientific controversies associated with this disease.

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La Maladie De Parkinson, Diphenhydramine

La maladie de Parkinson. Certitudes et controverses pharmacothérapeutiques (première partie)

De Poste_06 (Auteur)

80552_APES_mars-avril2000 9/4/01 14:21 Page 36PHARMACOTHERAPIE THEORIQUELa maladie de ParkinsonCertitudes et controverses pharmacotherapeutiques (premiere partie)Nancy Sheehan, M. Sc. pharmacienne, Centre hospitalier regional de Sept-IlesCette premiere partie traite principalement de la decrit egalement des troubles de la demarche ainsi quepharmacologie des divers medicaments utilises pour des alterations des reflexes posturaux. Jean-Mariele traitement de la maladie de Parkinson. La deuxie - Charcot, un medecin francais, est venu ajouter plusieursme partie qui paraitra dans l’edition mai/juin abor - autres symptomes a la definition de cette affection, soitdera les aspects cliniques du traitement de la maladie la rigidite musculaire, la micrographie et les troublesde Parkinson ainsi que les controverses evoquees dans sensoriels (1). la documentation scientifique. Les premiers agents pharmacologiques utilises pour leResume traitement de la MP etaient les anticholinergiques, apresavoir decouvert en 1867 que l’hyoscyamine, un derive deCet article offre une revue de la documentation la belladone, ameliorait les symptomes des parkin-scientifique sur la pharmacotherapie de la maladie de soniens (3). En 1960, Hornyckiewicz associait pour laParkinson. La presentation clinique, l’etiologie et la premiere fois le syndrome parkinsonien idiopathique apathophysiologie de cette maladie sont brievement une diminution de la dopamine dans le striatum (4).abordees afin.

Publie le. samedi 24 septembre 2011

La maladie de Parkinson Certitudes et controverses pharmacothErapeutiques (premiEre partie) Nancy Sheehan, M. Sc. pharmacienne, Centre hospitalier rEgional de Sept-?les

Cette premiEre partie traite principalement de la pharmacologie des divers mEdicaments utilisEs pour le traitement de la maladie de Parkinson. La deuxiE - me partie qui paraOtra dans lOEdition mai/juin abor - dera les aspects cliniques du traitement de la maladie de Parkinson ainsi que les controverses EvoquEes dans la documentation scientifique. REsumE

Cet article offre une revue de la documentation scientifique sur la pharmacothErapie de la maladie de Parkinson. La prEsentation clinique, lOEtiologie et la pathophysiologie de cette maladie sont briEvement abordEes afin de mieux saisir lOessence de cette atteinte neurodEgEnErative progressive. La pharmaco - logie des diffErents antiparkinsoniens ainsi que des aspects plus cliniques et pharmacothErapeutiques sont Egalement exposEs.

Le suivi mEdical du parkinsonien demeure trEs laborieux, et ce, malgrE la venue de plusieurs nou - veaux mEdicaments. LOindividualisation du traitement est obligatoire et lOapparition de complications motrices (fluctuations motrices et dyskinEsies) et non motrices avec lOEvolution de la maladie exige ‡ maintes reprises des ajustements mEdicamenteux. Les agonistes dopaminergiques, en particulier les agents non dErivEs de lOergot (ropinirole et prami - pexole), sont de plus en plus privilEgiEs car ils amE - liorent la fonction motrice des parkinsoniens, dimi - nuent les complications motrices et permettent une diminution de la dose de la lEvodopa. Malheureuse - ment, plusieurs notions scientifiques associEes ‡ cette maladie demeurent controversEes, ce qui rend dif - ficile la prise de dEcisions pharmacothErapeutiques.

Il sOest EcoulE prEs de 150 ans entre la premiEre des - cription de la maladie de Parkinson (MP) et lOintroduc - tion dOune pharmacothErapie puissante. Cependant, ce progrEs initial lent nOest pas le reflet de lOavancement scientifique remarquable des derniEres annEes. La MP, une atteinte neurodEgEnErative progressive, a EtE dEcri - te par James Parkinson en 1817 (1). ? ce moment, il donna ‡ cette maladie le terme paralysie agitante; la dEnomination paralysie faisant rEfErence ‡ la difficultE dOamorcer des mouvements, symptUme maintenant connu sous le terme de bradykinEsie, et le qualitatif agi - tante reprEsentant les tremblements (1,2). Parkinson

dEcrit Egalement des troubles de la dEmarche ainsi que des altErations des rEflexes posturaux. Jean-Marie Charcot, un mEdecin franAais, est venu ajouter plusieurs autres symptUmes ‡ la dEfinition de cette affection, soit la rigiditE musculaire, la micrographie et les troubles sensoriels (1).

Les premiers agents pharmacologiques utilisEs pour le traitement de la MP Etaient les anticholinergiques, aprEs avoir dEcouvert en 1867 que lOhyoscyamine, un dErivE de la belladone, amEliorait les symptUmes des parkin - soniens (3). En 1960, Hornyckiewicz associait pour la premiEre fois le syndrome parkinsonien idiopathique ‡ une diminution de la dopamine dans le striatum (4). Cette trouvaille a permis lOintroduction de la lEvodopa, un prEcurseur de la dopamine qui a rEvolutionnE le trai - tement de la maladie et qui demeure le traitement symp - tomatique le plus puissant (1,4). De plus, cette molEcule a permis dOaugmenter lOespErance de vie des parkin - soniens (5).

Aucune population dans le monde nOest EpargnEe par la MP. La race blanche est toutefois plus ‡ risque que certaines populations asiatiques et africaines. Une com - munautE indienne prEs de la ville de Bombay a la plus haute prEvalence de parkinsoniens, ce qui alimente la suspicion dOune cause gEnEtique ou environnementale. Chez la race blanche, la prEvalence et lOincidence sont respectivement de 120 ‡ 180 et de 20 cas par 100 000 habitants (1). Au Canada, environ 100 000 citoyens sont actuellement atteints (6). LOapparition de cette maladie se produit entre 40 et 75 ans, lO‚ge moyen Etant de 60 ans (1,2). Environ 5 ‡ 10 % des parkinsoniens voient leurs symptUmes apparaOtre avant lO‚ge de 40 ans. Le diagnostic de la maladie demeure rare chez les moins de 25 ans. La prEvalence chez les plus de 65 ans est de 1 %. LOincidence et la prEvalence augmentent en fonction de lO‚ge, ce qui laisse croire que lOEtiologie de la MP est en partie liEe au vieillissement. Cependant, malgrE le vieillissement significatif de la population, la prEvalence est stable depuis les 50 derniEres annEes (1).

La modification de lOespErance de vie des parkin - soniens ‡ la suite de lOintroduction de la lEvodopa est Etonnante. Avant lOarrivEe de ce mEdicament, les parkin - soniens avaient un taux de mortalitE trois fois plus ElevE que les gens sains (1,7). La mortalitE nOEtait pas associEe ‡ la maladie proprement dite, mais plutUt aux complica - tions occasionnEes par lOimmobilitE des patients

(i. e. aspiration, maladies cardiovasculaires, accidents vasculaires cErEbraux) (3). En ce moment, lOespErance de vie des parkinsoniens approche celle de la popula - tion gEnErale (2).

La MP est caractErisEe par la prEsence de trois signes cardinaux. le tremblement de repos, la bradykinEsie et la rigiditE (2). LOinstabilitE posturale se perAoit habituel - lement entre dix ‡ douze ans aprEs les premiers symp - tUmes de la maladie. Chez 70 % des parkinsoniens, le tremblement de repos est le premier symptUme visible. Ce tremblement, qui est souvent le symptUme le plus difficilement contrUlable par la mEdication, est dEfini par une frEquence de quatre ‡ cinq cycles par seconde avec une amplitude variable selon les activitEs et le stress. Tout comme les autres signes cardinaux, il appa - raOt dOabord de faAon asymEtrique et devient ensuite bilatEral avec lOEvolution de la maladie. La bradykinEsie, ou lenteur lors de lOinitiation des mouvements, est pour plusieurs patients la manifestation la plus incommodan - te (1). Les caractEristiques de la rigiditE sont lOaugmen - tation du tonus musculaire avec la prEsence dOune roue dentEe (8). Plusieurs symptUmes secondaires neuro - vEgEtatifs, sensoriels, cognitifs et psychiatriques sont documentEs chez les parkinsoniens (1-3,9). Le Tableau I rEvEle ces symptUmes.

Tableau I. SymptUmes associEs ‡ la maladie de Parkinson (1-3,9) SymptUmes moteurs Tremblement de repos BradykinEsie RigiditE InstabilitE posturale Trouble de la dEmarche Micrographie FaciEs inexpressif Hypophonie (voie douce et monotone) Akathisie (impatience motrice) Dysarthrie (troubles de lOElocution) Dysphagie Incontinence urinaire (hyperactivitE du dEtrusor) SymptUmes neuro-vEgEtatifs (dysfonctions du systEme nerveux autonome) Constipation Hypotension orthostatique Trouble de la thermorEgulation (sudation excessive) HypersialorrhEe Dysfonctions sexuelles SymptUmes sensoriels Douleurs dyesthEsiques (paresthEsies, engourdissements) SymptUmes cognitifs Confusion BradyphrEnie (lenteur des idEes) DEmence SymptUmes psychiatriques Troubles du sommeil Agitation/anxiEtE DEpression

LOEvolution de la MP est insidieuse et trEs variable selon les individus. Les parkinsoniens connaissent une pEriode nommEe lune de miel pendant les quatre ‡ six premiEres annEes de la maladie, soit une pEriode o? la symptomatologie est effacEe par la pharmacothErapie. AprEs ce temps, des fluctuations motrices associEes ‡ la maladie ainsi quO‡ la prise de la lEvodopa apparaissent (1). En moyenne, 2,5 annEes sOEcoulent entre chaque stade de la maladie, stades dEfinis par Hoehn et Yahr (Tableau II) (1,3,7).

Tableau II. Stades de Hoehn et Yahr (1,3,7) Stade I. Atteinte unilatErale. incapacitE fonctionnelle nEgligeable. Stade II. Atteinte bilatErale. aucune Evidence dOinstabilitE posturale. Stade III. Atteinte bilatErale avec instabilitE posturale. maintien de la capacitE de vaquer ‡ ses activitEs quotidiennes; incapacitE fonctionnelle lEgEre ‡ modErEe. Stade IV fonctionnelle sEvEre. le patient ne peut. IncapacitE faire ses activitEs quotidiennes sans assistance. Stade V. Patient alitE ou restreint ‡ une chaise roulante.

Le diagnostic de cette maladie est fait ‡ partir de la prEsentation clinique. Les antEcEdents mEdicaux du patient, lOexamen neurologique et la prEsence des trois ElEments suivants aident ‡ confirmer le diagnostic. symptUmes asymEtriques au dEbut de la maladie, trem - blement de repos et une rEponse ‡ la lEvodopa (10). LOimagerie par rEsonance magnEtique et le tomodensito - mEtre cr‚nien sont utiles pour Eliminer la prEsence dOautres maladies neurodEgEnEratives, mais ne peuvent par eux-mImes confirmer le diagnostic du syndrome parkinsonien idiopathique (1). ? lOautopsie, la prEsence de corps de Lewy, inclusions Eosinophiles intracytoplas - miques, est Evidente dans la substance noire et dans dOautres rEgions cErEbrales et non cErEbrales ‡ la suite des examens microscopiques (11).

MalgrE les critEres diagnostiques EnoncEs prEcE - demment, le taux de mauvais diagnostics se situe autour de 20 % (8). Le diagnostic diffErentiel est extrI - mement complexe. Les syndromes parkinsoniens secondaires ‡ des facteurs rEversibles doivent Itre Eli - minEs; entre autres, les facteurs iatrogEnes (i. e. neuro - leptiques, mEtoclopramide, mEthyldopa, lithium, etc.), les infections, les dEsordres mEtaboliques, les mala - dies vasculaires cErEbrales, la prEsence de toxines et lOhydrocEphalie normotensive (1). …galement, plu - sieurs maladies neurodEgEnEratives doivent Itre dif - fErenciEes de la MP (1,8,11). Ces maladies se distin - guent de la MP sur les plans pathophysiologique et cli - nique et, en gEnEral, rEpondent peu ou pas ‡ la lEvo - dopa (1,10). Afin dOEliminer la possibilitE dOune MP, les cliniciens sont encouragEs ‡ faire un essai ‡ la lEvodo -

p a a v e c u n e d o s e q u o t i d i e n n e p o u v a n t a l l e r jusquO‡ 1 500 mg (10).

Soixante-dix ‡ 80 % des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta doivent Itre perdus avant que les premiers symptUmes de la MP apparais - sent. Cette perte neuronale occasionne une diminution de la concentration cErEbrale de dopamine et, par consEquent, une diminution de la stimulation des rEcep - teurs dopaminergiques du striatum (12). Les circuits neurologiques impliquEs dans le systEme nigro-striE sont complexes et encore mal connus. Les chercheurs sont tous dOaccord que deux circuits neurochimiques gouvernent la stimulation du thalamus et du cortex cErEbral, la voie directe (rEcepteurs D 1 ) et la voie indi - recte (rEcepteurs D 2 ) (4,7,12). DOautres neurotransmet - teurs sont Egalement impliquEs dans la pathophysiolo - gie de la MP, soit lOacide gamma-aminobutyrique (GABA), le glutamate, la sErotonine, la noradrEnaline et lOacEtylcholine (3,4,7). Les chercheurs tentent dOutiliser les notions pathophysiologiques impliquant ces neuro - transmetteurs pour crEer de nouvelles modalitEs thEra - peutiques. Pour une description plus dEtaillEe de la pathophysiologie de la MP, le lecteur est invitE ‡ consul - ter les rEfErences citEes dans cette section.

Il existe actuellement un vif dEbat dans le monde scientifique en ce qui concerne lOEtiologie de la MP. LOhEtErogEnEitE des hypothEses dEmontre le besoin de continuer la recherche EpidEmiologique et biomolEcu - laire. La majoritE des chercheurs ne croit pas ‡ la prE - sence dOun facteur Etiologique unique mais croit ‡ une Etiologie multifactorielle (2). Une brEve rEvision de ces hypothEses sOimpose afin de mieux saisir les contro - verses entourant la neuroprotection.

La thEorie des radicaux libres, Egalement nommEe la thEorie du stress oxydatif, est ‡ ce jour lOhypothEse la plus dEfendue. Le fondement de cette thEorie est que la dopamine est transformEe, par le biais dOune oxydation par la monoamine oxydase B (MAO-B), en radicaux - libres hautement rEactifs (OH ) (13). La peroxidation des lipides membranaires et lOapoptose sont les rEsul - tats de ces radicaux libres (1,7,13). De plus, la recherche dEmontre que lOenvironnement de la substan - ce noire favorise la production de ces ElEments dEvasta - teurs. Les mEcanismes de dEfense contre les radicaux libres, comme le glutathion, sont diminuEs chez les patients atteints de la MP tandis que les pro-oxydants, le fer et la neuromElanine, sont plus abondants (7,13).

Une implication gEnEtique a EtE suspectEe lorsquOun nombre important de personnes de la mIme famille, ‡ Contursi en Italie, ont dEveloppE la MP. Chez cette famille, une anomalie gEnEtique du chromosome 4 (q21- q23) a EtE identifiEe (1,2). Les rEsultats des Etudes sur les jumeaux monozygotes dEmontrent par contre une faible concordance et sont peu convaincants (7).

Une autre hypothEse couramment acceptEe est celle des toxines environnementales. LOexposition ‡ des rEgions rurales, ‡ de lOeau de puits, aux pesticides et ‡ certains mEtaux lourds (manganEse, fer, zinc, cuivre, mercure et magnEsium) peut augmenter le risque de dEvelopper des symptUmes parkinsoniens (7,10,14). Cependant, il est incertain si ces toxines provoquent un syndrome parkinsonien idiopathique ou secondaire (10). LOexposition ‡ un analogue de la mEpEridine, le 1-mEthyl-4-phEnyl-1,2,3,6-tEtrahydropyridine (MPTP), produit chez lOhomme et chez le singe un syndrome par - kinsonien nommE la kinEtohypertonique sEvEre, syndro - me rEpondant ‡ la lEvodopa (4,13). La dEcouverte que le + radical libre (MPP ) produit par lOoxydation du MPTP par la MAO-B est responsable du parkinsonisme vient renforcer la thEorie du stress oxydatif (13).

Traitement non pharmacologique

IndEniablement, les agents pharmacologiques jouent un rUle prEpondErant dans le traitement de la MP. Par contre, il ne faut pas nEgliger lOimportance des traite - ments non pharmacologiques. Tous les patients, ainsi que les membres de leur famille, devraient recevoir un support psychosocial ainsi quOun enseignement sur lOEvolution, les complications et la thErapie de la maladie (10).

LOaccent devrait Itre mis sur la nEcessitE de faire de lOexercice physique. Chez les parkinsoniens, des exer - cices permettant un assouplissement et un renforce - ment de la musculature ainsi quOune meilleure capacitE cardiovasculaire produisent une diminution de lOincapa - citE fonctionnelle, une augmentation de la mobilitE et un meilleur Equilibre (10). Pour ces avantages, les patients devraient, sOil est possible, Itre suivis par un service de physiothErapie (8,10).

Finalement, les interventions neurochirurgicales sont rEservEes aux patients avec des symptUmes rEfractaires ‡ la pharmacothErapie. Parmi les chirurgies pratiquEes, on retrouve la thalamotomie (lEsion au niveau du thala - mus), la pallidotomie (lEsion au niveau du globus pal - lidus postEroventral) et la stimulation Electrique chro - nique du thalamus, du globus pallidus interne ou du noyau sous-thalamique (2,8). La thalamotomie est sur - tout efficace pour rEduire ou effacer un tremblement rEsistant ‡ la mEdication, tandis que la pallidotomie agit

sur les symptUmes cardinaux de la MP et sur les dyski - nEsies atteignant le membre controlatEral (1,8). DOordre plus expErimental, la greffe de cellules foetales mEsen - cEphaliques dans le striatum pourrait, dans un avenir plus ou moins lointain, Itre trEs bEnEfique (1,15).

Arsenal pharmacologique LEvodopa La dopamine ne pouvant traverser la barriEre hEmato - encEphalique, les chercheurs ont d? se pencher sur un prEcurseur de la dopamine qui peut la traverser, soit la lEvodopa. La lEvodopa, une fois convertie en dopamine par la dopa-dEcarboxylase cErEbrale, permet une aug - mentation de la concentration de dopamine dans le striatum et provoque un soulagement des symptUmes parkinsoniens (1). Cependant, un haut pourcentage de la lEvodopa est transformE en pEriphErie par la dopa - dEcarboxylase pEriphErique, ce qui diminue de beau - coup la quantitE de dopamine se rendant aux neurones dopaminergiques nigro-striEs (3). Afin de remEdier ‡ cette EventualitE, la lEvodopa est commercialisEe en association avec un inhibiteur de la dEcarboxylase pEriphErique (carbidopa, bensErazide) (13). Cette association permet de diminuer la dose de lEvodopa de 80 % (3). Les prEparations disponibles sur le marchE canadien ont un ratio lEvodopa/inhibiteur de la dEcar - boxylase de 4. 1 et de 10. 1 (3,10).

La lEvodopa est un acide aminE neutre de poids molEcu - laire important qui traverse la muqueuse duodEnale et la barriEre hEmato-encEphalique via un systEme de transport saturable (1). LOadministration de la lEvodopa avec un repas riche en protEines diminue lOefficacitE du mEdica - ment car lOabsorption intestinale et la pEnEtration cErEbra - le sont diminuEes (16). Pour cette raison, il est prEfErable dOadministrer la formulation rEguliEre 30 minutes avant ou 60 minutes aprEs les repas (3,16). Cependant, lOabsorption de la formulation CR est supE - rieure lorsque celle-ci est prise avec un repas (1). Par rap - port ‡ la prEparation rEguliEre, la prEparation ‡ libEration prolongEe permet des concentrations sEriques et cErE - brales plus stables et soutenues et allonge lOefficacitE de 60 ‡ 90 minutes (1,3,10). Toutefois, il y a un plus grand dElai avant que la forme CR soit efficace, environ 30 ‡ 60 minutes, et sa biodisponibilitE est 20 ‡ 30 % infErieure ‡ la forme rEguliEre (1,10). Par consEquent, il est parfois nEcessaire de donner, en plus dOun comprimE CR, un com - primE rEgulier tUt dans la matinEe afin de soulager plus rapidement lOakinEsie du rEveil (3). De plus, il faut aug - menter la dose de 20 ‡ 30 % ainsi quOaugmenter lOintervalle posologique lorsque la formulation rEguliEre est rempla - cEe par la formulation ‡ libEration prolongEe (3,10).

Selon la documentation scientifique, plus de 75 % des parkinsoniens sous lEvodopa ont une amElioration de la

bradykinEsie, de la rigiditE et, de faAon moindre, des tremblements (3). LOinstabilitE posturale, les troubles cognitifs, les dysfonctions neuro-vEgEtatives et les blocs moteurs ( freezing. perte soudaine de toute mobilitE) associEs ‡ la maladie de Parkinson rEpondent peu ou pas ‡ la lEvodopa (10). La posologie de la lEvodopa doit Itre augmentEe trEs graduellement sur une pEriode de plusieurs semaines afin de minimiser lOapparition des effets indEsirables. La dose initiale recommandEe est MD Sinemet rEgulier 100/25 un demi-comprimE une fois MD par jour ou Sinemet CR 100/25 un comprimE une fois par jour. La posologie doit Itre augmentEe ‡ toutes les semaines pour atteindre un comprimE trois fois par jour MD de Sinemet rEgulier 100/25 ou un comprimE deux fois MD par jour de Sinemet CR 200/50 (1,10). Une fois cette posologie atteinte, il faut attendre environ quatre mois avant de constater son effet maximal (3). LOajustement posologique de la lEvodopa se fait selon la rEponse cli - nique obtenue et lOapparition dOeffets indEsirables. Les cliniciens doivent maintenir la plus faible dose de lEvo - dopa qui permet une capacitE fonctionnelle acceptable et un minimum dOeffets indEsirables (10). Lorsque la dose de lEvodopa excEde 750 mg, il est prEfErable dOuti - liser une formulation lEvodopa/inhibiteur de la dEcar - boxylase avec un ratio 10. 1 (3). Des doses importantes de carbidopa (> 200 mg) sont inutiles puisque 75 ‡ 100 mg sont habituellement suffisants pour saturer com - plEtement la dEcarboxylase pEriphErique. Quelques patients peuvent nEcessiter jusquO‡ 1 000 ‡ 1 500 mg de lEvodopa par jour. Il faudra revoir le diagnostic si une telle dose ne provoque aucune amElioration symptomatique (1).

Les effets indEsirables les plus frEquents de la lEvodo - pa sont les nausEes, les vomissements et lOhypotension orthostatique. Ces symptUmes sont tous induits par une quantitE excessive de dopamine en pEriphErie. Ils peu - vent Itre EvitEs ou traitEs en augmentant les doses de lEvodopa plus graduellement, en ajoutant des doses supplEmentaires de carbidopa ou en ajoutant un antago - niste dopaminergique pEriphErique, soit 10 ‡ 20 mg de MD dompEridone (Motilium ) avec chaque dose de lEvodo - pa (1,10,15). La carbidopa est disponible via la Direction des produits thErapeutiques (DPT). La dose quotidienne maximale de carbidopa, incluant les doses administrEes avec la lEvodopa, est de 200 mg (13).

Des effets indEsirables affectifs et psychotiques asso - ciEs ‡ la lEvodopa sont Egalement trEs incommodants. Entre autres, de la confusion, des cauchemars, des hal - lucinations visuelles et auditives, des dElires, de lOagita - tion, des dEpressions, de lOhypomanie et un Etat dOhyper - sexualitE ont EtE signalEs (3,15). Ces effets indEsirables sont plus importants chez les patients plus ‚gEs avec des antEcEdents de troubles cognitifs (3).

Plusieurs auteurs croient que lOutilisation prolongEe de doses importantes de lEvodopa entraOne des fluctuations motrices (variation de lOEtat clinique au cours de la jour - nEe) et des dyskinEsies (mouvements involontaires cho - rEiques) (10,17). Certes, ces thEories sont en partie vraies mais plusieurs autres causes peuvent expliquer ces phE - nomEnes, par exemple, lOEvolution de la maladie (13,17).

AprEs la lEvodopa, les agonistes dopaminergiques reprEsentent le traitement pharmacologique le plus ef - ficace (13). Ils sont indiquEs en monothErapie dans les stades peu avancEs de la MP et comme adjuvants ‡ la lEvodopa dans les stades plus avancEs (18).

Les diffErents agonistes dopaminergiques se distin - guent par leur structure chimique, leur affinitE pour les rEcepteurs dopaminergiques et leur innocuitE. Les rEcepteurs dopaminergiques sont divisEs en deux familles. D 1 (D 1 et D 5 ) et D 2 (D 2. D 3 et D 4 ) (18). La rEpon - se antiparkinsonienne des agonistes dopaminergiques commercialisEs provient de la stimulation des rEcep - teurs D 2 de la stimulation des rEcep - (3,18). LOinfluence teurs D 1 est encore mal connue. Les rEsultats des Etudes rEcentes, par contre, dEmontrent que les agonistes D 1 pourraient Itre plus puissants que les agonistes D 2 (16).

En thEorie, tous les agonistes dopaminergiques ont des propriEtEs bEnEfiques par rapport ‡ la lEvodopa. sti - mulation directe des rEcepteurs dopaminergiques, acti - vitE indEpendante des neurones dopaminergiques en dEgEnErescence, activitE pharmacologique ne nEces - sitant pas de conversion mEtabolique au prEalable, absorption intestinale et pEnEtration au travers de la barriEre hEmato-encEphalique non influencEes par les acides aminEs provenant de lOalimentation ainsi quOune longue demi-vie dOElimination produisant une stimula - tion plus soutenue des rEcepteurs dopaminergiques (10). Les rEsultats des Etudes cliniques dEmontrent que ces bEnEfices thEoriques apportent des bEnEfices vEritables, tels quOune diminution de lOincapacitE fonctionnelle, une diminution des fluctuations motrices et des dyskinEsies, une diminution de la dose quotidienne de la lEvodopa ainsi quOun dElai avant lOintroduction de la lEvodopa (2,18). Malheureusement, lorsquOils sont utilisEs en monothEra - pie, la rEponse clinique observEe avec les agonistes dopaminergiques est rarement satisfaisante aprEs 3 ans. Dans la majoritE des cas, la lEvodopa doit Itre introdui - te aprEs 1 ‡ 3 ans (12). Une grande variabilitE intraindi - viduelle existe avec les agonistes dopaminergiques. Un patient qui ne tolEre ou ne rEpond plus ‡ un agoniste peut retrouver une efficacitE satisfaisante avec un autre agoniste dopaminergique (3).

Les agonistes dopaminergiques peuvent Itre classEs en deux groupes selon leur structure chimique. les molE -

cules dErivEes de lOergot (bromocriptine, pergolide, cabergoline et lisuride) et les molEcules non dErivEes de lOergot (ropinirole, pramipexole et apomorphine) (1). Cette distinction est importante puisque les mEdicaments dErivEs de lOergot, lorsquOils sont administrEs ‡ forte dose, peuvent provoquer des effets indEsirables sErieux; par exemple, de lOErythromElalgie (dEcoloration rouge‚tre trEs douloureuse de la peau), une fibrose rEtropEritonEa - le et pleuropulmonaire, une vasoconstriction coronarien - ne et un vasospasme digital menant ‡ un phEnomEne de Raynaud (1,10,12). Ces effets indEsirables disparaissent ‡ la suite de lOarrIt de lOagent causal. Les autres effets indE - sirables sont communs ‡ tous les agonistes et provien - nent dOune stimulation des rEcepteurs dopaminergiques pEriphEriques et centraux. nausEes, vomissements, hypo - tension orthostatique, Etourdissements, hallucinations, confusion, dyskinEsies et somnolence (1,10). Afin dOattE - nuer ces effets indEsirables, la posologie de tous les ago - nistes dopaminergiques doit Itre augmentEe trEs graduel - lement sur plusieurs semaines, voire des mois, selon la tolErance du patient (8).

Le Tableau III compare les quatre agonistes dopami - nergiques commercialisEs au Canada. LOaffinitE pour les rEcepteurs, les posologies recommandEes ainsi que quelques donnEes pharmacocinEtiques sont prEsentEes dans ce tableau. MD Bromocriptine (Parlodel ) Introduit en 1976, ce puissant agoniste D et faible 2 antagoniste D dErivE de lOergot est lOagoniste dopaminer - 1 gique le plus utilisE ‡ ce jour (12). La bromocriptine est peu sElective puisquOelle stimule Egalement les rEcep - teurs sErotoninergiques et alpha-adrEnergiques (10).

En monothErapie, la bromocriptine permet une amE - lioration clinique chez 30 ‡ 60 % des patients (3,5). Cependant, les rEsultats dOune Etude prospective faite en Grande-Bretagne par le P a r k i n s o n Os D i s e a s e Research Group ont dEmontrE que la lEvodopa est mieux tolErEe et quOelle produit une amElioration cli - nique supErieure ‡ la bromocriptine. Un plus grand pourcentage de sujets recevant la bromocriptine a abandonnE lOEtude ‡ la suite dOeffets indEsirables gas - tro-intestinaux et psychotiques (25). LorsquOelle est uti - lisEe en concomitance avec la lEvodopa, la bromocrip - tine permet une diminution moyenne de la dose de lEvodopa de 20 % ainsi quOune amElioration de la fonc - tion motrice (14). MD Pergolide (Permax ) Le pergolide est un puissant agoniste D et D ainsi 2 3 quOun faible agoniste D. Tout comme la bromocriptine, 1 ce dErivE de lOergot stimule Egalement les rEcepteurs sErotoninergiques et alpha-adrEnergiques (10). LOefficacitE clinique du pergolide et de la bromocriptine

Les rEsultats prEliminaires de lOEtude de Rascol et coll. ont dEmontrE que le ropinirole est aussi efficace que la lEvodopa chez des parkinsoniens des stades I et II. Chez les patients avec des maladies plus avancEes, la lEvodopa sOest avErEe plus efficace que le ropinirole. Le ropinirole a produit une amElioration de la fonction motrice de 32 % selon lOEchelle UPDRS section III (fonc - tion motrice), tandis que la lEvodopa a induit une amE - lioration de 44 %. Cette diffErence est statistiquement significative en faveur de la lEvodopa. Le pourcentage de rEpondant, dEfini par une amElioration clinique Egale ou supErieure ‡ 30 %, Etait de 48 % pour le groupe ropi - nirole versus 58 % pour la lEvodopa. Cette fois, la dif - fErence nOest pas significative. Le pourcentage dOeffets indEsirables sErieux Etait similaire dans le groupe ropi - nirole et lEvodopa, soit 8 % et 9 %, respectivement. Cependant, les patients sous ropinirole ont dEveloppE moins de dyskinEsies (28).

La troisiEme Etude digne de mention est celle de Kreider et coll. une Etude ‡ double insu o? le ropinirole est utilisE avec la lEvodopa pour traiter des parkin - soniens de stades II ‡ IV. Les patients Etaient des rEpon - dants si une diminution Egale ou supErieure ‡ 20 % de la dose de lEvodopa et une diminution Egale ou supErieure ‡ 20 % du temps ?off? (temps o? les patients sont incommodEs par la maladie) Etaient prEsentes aprEs six mois; 27,7 % des patients recevant le ropinirole et la lEvodopa ont rEpondu versus 11,1 % des patients dans le groupe placebo-lEvodopa (RC = 4,4; IC = 1,5-12,7). 95 % En moyenne, les patients sous ropinirole ont pu dimi - nuer la dose initiale de lEvodopa de 19,4 % (29).

Finalement, lOEtude de Korczyn et coll. est intEressante puisquOelle compare lOefficacitE du ropinirole ‡ celle de la bromocriptine. Il sOagit de la premiEre Etude comparative entre les agonistes dopaminergiques de premiEre et de deuxiEme gEnErations. Chez les patients ne prenant pas de sElEgiline, les patients sous ropinirole ont connu une diminution de 34 % du score UPDRS, section III (fonction motrice), versus une diminution de 20 % pour le groupe bromocriptine (IC = 6,0-21,1). De faAon surprenante, 95 % la diffErence statistiquement significative nOEtait plus Evi - dente chez les patients prenant en concomitance la sElE - giline. Les chercheurs expliquent mal cette disparitE. Ils croient que la sElEgiline a apportE un lEger effet sympto - matique ‡ une dose sous optimale de bromocriptine (30).

En plus des effets indEsirables communs aux ago - nistes dopaminergiques non dErivEs de lOergot, le ropini - role provoque ‡ lOoccasion des cEphalEes, de lOinsomnie et de lOoedEme des membres infErieurs (1,20). Deux interactions mEdicamenteuses dites majeures ont EtE documentEes avec le ropinirole. la ciprofloxacine, par inhibition du cytochrome P-450 1A2, augmente la

concentration maximale du ropinirole de 84 %, tandis que les oestrogEnes diminuent la clairance du ropinirole de 36 % et prolonge la demi-vie dOElimination de celui-ci ‡ neuf heures (12,20). MD Pramipexole (Mirapex ) Le pramipexole, un dErivE amino-benzothiazole, quant ‡ lui, est un puissant agoniste des rEcepteurs D 2 et D 3 postsynaptiques ainsi que des autorEcepteurs D 2 prE - synaptiques (12,21). Son activitE pharmacologique est moins pure que celle du ropinirole puisquOil stimule les rEcepteurs alpha-adrEnergiques (7).

Selon les rEsultats dOune Etude dose-rEponse, 4,5 mg par jour de pramipexole permet une diminution du score UPDRS dOenviron 20 %, soit une amElioration cli - nique supErieure au placebo (p < 0,005) (31).

Chez des parkinsoniens des stades II ‡ IV prEsentant des fluctuations motrices, lOEtude de Guttmann et coll. a comparE lOutilitE du pramipexole et de la bromocriptine en monothErapie ‡ lOutilitE dOun placebo. Le pramipexole, la bromocriptine et le placebo ont permis une amEliora - tion clinique selon lOEchelle UPDRS, section II (activitEs de la vie quotidienne), de 26,7 %, 14 % et 4,8 %, respective - ment. Selon lOEchelle UPDRS, section III (fonction motri - ce), ces trois traitements, selon le mIme ordre, ont per - mis une amElioration clinique de 34,9 %, 23,8 % et 5,7 %. Les deux agonistes dopaminergiques Etaient supErieurs au placebo (p < 0,017). Bien quOune tendance soit Eviden - te, la puissance de lOEtude Etait insuffisante pour dEmon - trer de faAon statistiquement significative la supErioritE du pramipexole par rapport ‡ la bromocriptine (32).

Finalement, Liebermann et coll. ont dEmontrE que lOajout du pramipexole ‡ la lEvodopa dans le traitement de la MP avancEe (stades II ‡ IV) apportait plusieurs bEnEfices chez des patients avec des fluctuations motrices incommodantes.

Le pramipexole a permis une diminution de 31 % du temps ? off ? versus 7 % pour le groupe sous placebo (p = 0,0006), une diminution de 27 % de la dose de lEvodopa versus 5 % (p = 0,0001), une amElioration clinique selon lOEchelle UPDRS, section II (activitEs de la vie quotidien - ne), de 22 % versus 4 % (p = 0,0001) et une amElioration clinique selon lOEchelle UPDRS, section III (fonction motrice), de 25 % versus 12 % (p = 0,01). Les patients sous pramipexole recevaient une dose quotidienne maximale de 4,5 mg (21,33).

Le pramipexole est connu pour donner plus dOhypoten - sion orthostatique et de somnolence que les autres ago - nistes dopaminergiques non dErivEs de lOergot (1,19). Deux interactions mEdicamenteuses mEritent dOItre dEcrites. PremiErement, la cimEtidine, en Etant Egalement EliminEe par sEcrEtion tubulaire par le mIme systEme de

transport, augmente de 40 % la demi-vie du pramipexole et augmente de 50 % lOaire sous la courbe du pramipexole (21). Les autres mEdicaments sEcrEtEs par le systEme de transport cationique organique peuvent potentiellement interagir avec le pramipexole, par exemple, la ranitidine, le diltiazem, le vErapamil, le triamtErEne, le probEnEcide, la quinidine et la quinine (6,21,22). DeuxiEmement, lors - quOil est administrE avec la lEvodopa, le pramipexole aug - mente la concentration maximale de la lEvodopa de 40 % et diminue le temps dOobtention de la concentration maxi - male ‡ 0,5 heure (21). Ceci a pour effet de produire des dyskinEsies qui disparaissent avec une simple diminution de la dose de lEvodopa. En moyenne, lOintroduction du pramipexole exige une diminution de la dose de lEvodopa de 27 % (22).

Finalement, lorsque les co?ts associEs aux doses maxi - males de pramipexole et de ropinirole sont comparEs, le pramipexole est plus abordable. Le co?t mensuel de 24 mg de ropinirole par jour et de 4,5 mg de pramipexole par jour est de 438,00 $ et de 178,20 $ respectivement (selon le prix citE ‡ la liste de la RAMQ avant honoraires) (34). Certes, ces doses ne sont pas nEcessairement Equi - valentes. De plus, selon quelques Etudes cliniques, la plu - part des patients sous ropinirole peuvent Itre contrUlEs avec des doses infErieures ‡ 10 mg par jour (28,30). Le ropinirole et le pramipexole sont des mEdicaments cou - verts par le rEgime gEnEral dOassurance mEdicaments de la REgie de lOassurance maladie du QuEbec (34).

En conclusion, le ropinirole et le pramipexole sont des options thErapeutiques intEressantes lorsquOun patient ne rEpond ou ne tolEre plus les autres agonistes dopaminergiques. Ils sont plus spEcifiques pour les rEcepteurs dopaminergiques que la bromocriptine et le pergolide et ils sont dEpourvus de quelques effets indE - sirables sErieux associEs aux dErivEs de lOergot (10). Les rEsultats des Etudes prEliminaires dEmontrent que le ropinirole et le pramipexole sont supErieurs ‡ la bromo - criptine (30,32). De plus, les rEsultats de plusieurs Etudes cliniques prospectives, randomisEes, multicen - triques et ‡ double insu dEmontrent que ces deux mEdi - caments, en monothErapie ou comme adjuvant ‡ la lEvo - dopa, amEliorent la fonction motrice, diminuent les fluctuations motrices et diminuent la dose quotidienne de la lEvodopa (27-30,32). Malheureusement, seuls les rEsultats des Etudes ‡ court terme (moins de 6 mois) sont publiEs et des Etudes comparatives entre le ropini - role et le pramipexole sont absentes (6). Pour une rEvi - sion plus dEtaillEe des Etudes cliniques impliquant le ropinirole et le pramipexole, le lecteur est invitE ‡ consulter lOarticle de Gottwald et coll. (12). MD Cabergoline (Cabasar ) La cabergoline est un puissant agoniste des rEcep - teurs D 2 et D 3 disponible en Europe pour le traitement

de la MP (10,12). JusquO‡ prEsent, il nOest pas commer - cialisE au Canada. Il est depuis peu disponible aux …tats-Unis ainsi quOau Canada via un programme dOaccEs spEcial de la DPT pour le traitement de lOhyperprolactinE - mie (14). Ce dErivE de lOergot dEmontre jusquO‡ mainte - nant une efficacitE semblable ‡ la bromocriptine (12,35). La cabergoline a permis des diminutions significatives de la dose de lEvodopa et des amEliorations significa - tives de la fonction motrice lorsquOelle est utilisEe en monothErapie ou avec la lEvodopa (12,35,36). LOavantage principal de la cabergoline est sa longue demi-vie dOElimination de 65 heures qui permet une administration uniquotidienne, une meilleure observan - ce et, en thEorie, une stimulation plus continue des rEcepteurs dopaminergiques (12,18,35). MD Apomorphine (Britaject ) LOapomorphine, un agoniste des rEcepteurs D 2 et D 1. nOest pas commercialisEe au Canada mais est Egale - ment disponible via un programme dOaccEs spEcial de la DPT. Cette molEcule est soluble dans les solutions aqueuses ce qui permet la fabrication de formulations p a r e n t E r a l e s ( 1 8 ). LO a p o m o r p h i n e a g i t e n c i n q ‡ quinze minutes lorsquOelle est administrEe par voie sous-cutanEe (1). Cependant, la demi-vie dOElimination de lOapomorphine est de 30 minutes et son activitE sOEpuise aprEs 90 ‡ 120 minutes (1,18). Cette courte durEe dOaction explique la nEcessitE dOadministrer lOapomorphine frEquemment en injections intermit - tentes ou en perfusion sous-cutanEe (37). Ce traite - ment, qui sOavEre difficile ‡ gErer, est rEservE aux par - kinsoniens des stades III ‡ V avec des fluctuations motrices et des dyskinEsies incontrUlables (10,18). Quelques cliniciens lOutilisent uniquement pour renver - ser rapidement les akinEsies sEvEres et imprEvisibles ainsi que les symptUmes associEs ‡ ces pEriodes, soit la douleur, la dystonie et les dysfonctions vEsicales (18). Lors dOune perfusion continue, lOapomorphine diminue les Episodes ?off? de 50 %. Les nausEes asso - ciEes ‡ la prise de lOapomorphine sont habituelles et sEvEres, et nEcessitent la prise de dompEridone MD (Motilium ), soit 10 ‡ 20 mg trois fois par jour (37). De plus, des hallucinations, de lOhypotension orthosta - tique, de la somnolence et des nodules fibrotiques cutanEs aux sites dOinjection sont frEquents (16,37). MD Lisuride (Arolac ) Le lisuride, agoniste des rEcepteurs D 2. D 1 et 5-HT2, nOest pas disponible au Canada (3,18). …tant hydroso - luble et fabriquE pour une administration sous-cutanEe, il est utilisE pour les mImes indications que lOapomor - phine. Bien que son efficacitE soit semblable ‡ celle de la bromocriptine et du pergolide, le lisuride est moins apprEciE puisque sa capacitE de diminuer les fluctuations motrices est infErieure ‡ celle de lOapomorphine et il occasionne des rEactions psychotiques plus sEvEres (18).

SElEgiline MD La sElEgiline (EldEpryl ) est un inhibiteur irrEversible et sElectif de la MAO-B (1). Cet agent procure un effet symptomatique mineur aux parkinsoniens en empIchant le catabolisme de la dopamine endogEne et de la dopami - ne exogEne provenant de la lEvodopa (7,10). La demi-vie dOElimination de la sElEgiline est de 40 heures. Cependant, puisquOelle inhibe la MAO-B de faAon irrEversible, son activitE peut persister pendant trois ‡ quatre mois, le temps nEcessaire pour synthEtiser ‡ nouveau de la MAO - B (1). En monothErapie, la sElEgiline produit une lEgEre amElioration de la fonction motrice et retarde lOintroduc - tion de la lEvodopa dOune ‡ deux annEes (13). Prise en concomitance avec la lEvodopa, la sElEgiline diminue lEgErement les fluctuations motrices. Malheureusement, lOefficacitE de la sElEgiline est transitoire et sOEpuise rapi - dement. Ceux qui croient en la thEorie du stress oxydatif prescrivent la sElEgiline dans lOespoir dOapporter une neuroprotection ‡ leurs patients (10). Cette hypothEse sera abordEe dans la deuxiEme partie de cet article.

La posologie de la sElEgiline est 2,5 ‡ 10 mg par jour (8). De faAon usuelle, la dose quotidienne est divisEe en deux prises qui doivent Itre administrEes tUt dans la journEe, soit au dEjeuner et au dOner, afin dOEviter lOappa - rition dOinsomnie (1,13).

En monothErapie, la sElEgiline est gEnEralement bien tolErEe. Les effets indEsirables documentEs sont lOin - somnie, les nausEes, les Etourdissements, les cEphalEes et une hausse lEgEre et sans consEquence des transami - nases hEpatiques. En association avec la lEvodopa, la sElEgiline peut augmenter les dyskinEsies, la prEvalence dOhypotension orthostatique et les complications neuro - psychiatriques (38). En gEnEral, la dose de la lEvodopa doit Itre diminuEe dOenviron 30 % (7). Les rEsultats dOune Etude britannique ( ParkinsonOs Disease Research Group of the United Kingdom ) ont dEmontrE un taux de mortalitE 60 % supErieur lorsque la sElEgiline est prescrite en concomitance avec la lEvodopa par rapport ‡ lOutilisation de la lEvodopa en monothErapie. Cependant, cette Etude a fait lOobjet de nombreuses cri - tiques du monde mEdical. Un taux dOabandon de 50 %, une analyse statistique non adaptEe au devis expErimen - tal et la prEsence de conditions mEdicales prEexistantes sont quelques exemples de failles mEthodologiques importantes rapportEes (13). De plus, aucune autre Etude nOa relevE des taux de mortalitE semblables (10,13). En pratique, lOutliisation de la sElEgiline ne semble pas avoir EtE influencEe par les rEsultats de cette Etude (13).

LorsquOelle est prescrite ‡ une dose quotidienne infE - rieure ou Egale ‡ 10 mg, la sElEgiline est sElective pour la MAO-B et nOinduit pas de crise hypertensive lorsquOelle est administrEe avec des aliments ou des mEdicaments

qui augmentent la concentration de tyramine (7,10). Cependant, plusieurs interactions mEdicamenteuses doivent Itre retenues. LOutilisation de la sElEgiline en concomitance avec les inhibiteurs sElectifs du recapta - ge de la sErotonine (ISRS), avec les antidEpresseurs tri - cycliques et tEtracycliques ainsi quOavec la mEpEridine et les autres opiacEs chimiquement apparentEs a dEj‡ provoquE un syndrome sErotoninergique potentiel - lement mortel. Ce syndrome est caractErisE par les symptUmes suivants. agitation, confusion, rigiditE, myo - clonies, tremblements, hyperthermie, diaphorEse, convulsions, rhabdomyolyse, coma et mort (1,38). Amantadine MD LOamantadine (Symmetrel ) est un antiviral avec des propriEtEs antiparkinsoniennes dEcouvertes de faAon fortuite lors du traitement dOune EpidEmie dOinfluenza en 1960 (1). Son efficacitE pour soulager la bradykinEsie, la rigiditE et les tremblements est faible et disparaOt aprEs quatre ‡ huit semaines chez le tiers des patients. Le mEcanisme dOaction de lOamantadine est encore mal connu. On croit que plusieurs mEcanismes dOaction peu - vent expliquer son efficacitE en monothErapie et comme adjuvant ‡ la lEvodopa. LOamantadine augmenterait la libEration de la dopamine dans la fente synaptique, sti - mulerait les rEcepteurs dopaminergiques, inhiberait le recaptage de la dopamine dans les boutons prEsynap - tiques, aurait des propriEtEs anticholinergiques et serait un antagoniste du N-mEthyl-D-aspartate (NMDA), neu - rotransmetteur de la transmission glutamatergique. Ce dernier mEcanisme dOaction pourrait induire une neuro - protection ainsi quOune diminution des dyskinEsies (10).

LOamantadine est introduite ‡ une dose de 100 mg une fois par jour. La posologie est ensuite augmentEe lentement jusquO‡ 100 mg deux ou trois fois par jour. Compte tenu dOune Elimination rEnale extensive, la posologie doit Itre ajustEe en fonction de la clairance de la crEatinine. LOamantadine est plus ou moins bien tolErEe chez les per - sonnes ‚gEes ou chez les personnes avec des troubles cognitifs (10). Sa propriEtE anticholinergique augmente le risque de confusion, dOhallucinations et de cauchemars. Les autres effets indEsirables possibles sont la nervositE, lOin - somnie, la xErostomie, les nausEes, lOhypotension orthosta - tique, lOoedEme des membres infErieurs et un livedo rEticu - laris, soit un ErythEme des membres infErieurs (1,3,10,14).

Les anticholinergiques Etaient les premiers mEdica - ments disponibles pour les parkinsoniens (1). Le princi - pe derriEre lOutilisation des anticholinergiques pour le traitement de la MP est la prEsence dOune hypersensibi - litE cholinergique (6). LOefficacitE des anticholinergiques pour le traitement de la bradykinEsie et de la rigiditE est quasi nulle (16). Ils produisent un soulagement des tremblements qui sOavEre infErieur ‡ celui procurE par la

lEvodopa. De plus, ces produits sont extrImement mal tolErEs par les patients ‚gEs et par les patients avec des composantes de dEmence. Les patients prEsentent de la confusion, des hallucinations, des troubles de la mEmoi - re, de la constipation, de la rEtention urinaire, une vision brouillEe, de la xErostomie et de la tachycardie. Ces mEdicaments doivent Itre prescrits avec prudence ou bien EvitEs chez les patients souffrant dOhypertrophie bEnigne de la prostate ou de glaucome ‡ angle fermE (10). Les antihistaminiques, comme la diphEnhydramine MD (Benadryl ), apportent un certain soulagement des tremblements et causent moins de confusion que les anticholinergiques. La somnolence induite par les anti - histaminiques, cependant, est dEsagrEable (3). Les anti - cholinergiques les plus prescrits pour le traitement de la MD MP sont le trihexyphEnidyle (Artane ), la benztropine MD MD (Cogentin ) et la procyclidine (Kemadrin ) (1). Leur utilisation devrait toutefois Itre rEservEe aux tremble - ments rEfractaires ‡ la lEvodopa qui apportent une inca - pacitE fonctionnelle pour le patient (13,16). Si un anti - cholinergique ne fonctionne pas pour un patient, lOessai dOun nouvel anticholinergique peut Itre bEnEfique (1,3). LOamantadine, les antidEpresseurs tricycliques de pre - miEre gEnEration et la clozapine peuvent Itre efficaces si plusieurs anticholinergiques et antihistaminiques nOont pas contrUlE les tremblements (8,39). Si toutes ces options pharmacothErapeutiques sont inutiles, la thala - motomie et la stimulation thalamique chronique sont des solutions de rechange intEressantes (1). Inhibiteurs de la catEchol-O-mEthyltransfErase AprEs la dopa-dEcarboxylase, la catEchol-O-mEthyl - transfErase (COMT) est la deuxiEme voie mEtabolique la plus importante de la lEvodopa (1). La COMT se charge de transformer la lEvodopa en un mEtabolite nommE le 3-O-mEthyldopa, mEtabolite qui empIche la pEnEtration de la lEvodopa au travers de la barriEre hEmato-encE - phalique. Les inhibiteurs de la COMT, tolcapone MD MD (Tasmar ) et entacapone (Comtan ), permettent une diminution de la biotransformation pEriphErique de la lEvodopa et augmentent la pEnEtration cErEbrale de cette derniEre (40). Les rEsultats des Etudes pharmaco - cinEtiques ont effectivement dEmontrE que lOintroduc - tion de la tolcapone double lOaire sous la courbe de la lEvodopa et prolonge sa demi-vie dOElimination de 100 %. Le bEnEfice clinique attendu avec ce prolongement de la demi-vie est une diminution de lOeffet dOEpuisement, fluctuation motrice frEquente dans les phases avancEes de la MP (41).

LOEtude de Kurth et coll. est dEcrite ci-dessous afin de dEmontrer lOefficacitE de cette nouvelle classe mEdica - menteuse. Cette Etude multicentrique, randomisEe et ‡ double insu comprenait des parkinsoniens sous lEvodo - pa avec des fluctuations motrices. Les sujets inclus

recevaient soit un placebo ou des doses variables de tol - capone. La tolcapone a produit une diminution des pEriodes dOakinEsie de 40 % tout en permettant une diminution de la dose de lEvodopa. La dose de tolcapo - ne de 200 mg trois fois par jour a permis une diminution de la dose de lEvodopa dOenviron 200 mg (42). De plus, les rEsultats dOune Etude ont permis de constater que la tolcapone peut apporter une amElioration motrice chez des patients sous lEvodopa qui ne prEsentent pas de fluctuation motrice (43).

La tolcapone Etait le seul inhibiteur de la COMT commercialisE au Canada. La dose habituelle Etait 100 ‡ 200 mg trois fois par jour et les effets indEsirables pos - sibles Etaient les nausEes, lOhypotension orthostatique, les hallucinations, une ElEvation des enzymes hEpa - tiques et une diarrhEe dOapparition tardive. Des dyskinE - sies pouvaient apparaOtre si la dose de lEvodopa nOEtait pas diminuEe. Une diminution moyenne de 30 % Etait sou - vent nEcessaire. En novembre 1998, par contre, la tolca - pone a EtE retirEe du marchE canadien car il y a eu sur 100 000 parkinsoniens trois cas dOhEpatites fulminantes et mortelles (41). Chez tous les utilisateurs, un retrait gra - duel Etait indiquE. Tout comme les autres antiparkin - soniens, la tolcapone doit Itre cessEe graduellement afin dOEviter un syndrome malin semblable ‡ celui induit par les neuroleptiques (1). La tolcapone est demeurEe dispo - nible via un programme dOaccEs spEcial de la DPT pour les patients ayant connu un Echec clinique considErable lors du retrait de la tolcapone. Pour obtenir plus de ren - seignements sur la tolcapone, le lecteur est invitE ‡ consulter lOarticle de Rousseau (44).

MD LOentacapone (Comtan ), un inhibiteur de la COMT commercialisE en Europe, permet de garder un brin dOespoir. Cette nouvelle molEcule sera probablement commercialisEe au Canada dOici quelques annEes si les rEsultats des Etudes cliniques dEmontrent une efficacitE semblable ‡ la tolcapone et lOabsence dOElEvation des transaminases hEpatiques. Une dose de 200 mg de cet inhibiteur pEriphErique rEversible de la COMT doit Itre administrEe avec chaque dose de lEvodopa (1). Les traitements expErimentaux La recherche fondamentale associEe au traitement de la MP est remarquable. Des nouvelles donnEes sur les neurotransmetteurs impliquEs dans la pathogEnese de cette maladie permettent lOElaboration de modalitEs thE - rapeutiques innovatrices (5,7,16,18,45-7). Le Tableau IV dEmontre des mEdicaments actuellement ‡ lOEtude. Remerciement LOauteur tient ‡ remercier madame Nicole DEry, pharmacienne, pour la rEvision de lOarticle.

REfErences Les rEfErences seront publiEes lors de la deuxiEme partie de cet article, dans le prochain numEro.

This article provides a review of the literature regarding the pharmacotherapy of ParkinsonOs disea - se. The clinical presentation, etiology and pathophy - siology of this disease are briefly discussed in order to better understand the essence of this progressive neurodegenerative illness. The pharmacology of the different antiparkinsonians as well as clinical and pharmacotherapeutic aspects are explained.

The medical follow-up of patients suffering from ParkinsonOs disease remains very laborious despite the arrival of several new drugs. The treatment must

Traitement symptomatique dyskinEsies v DEsensibilisation des rEcepteurs

Formulation intranasale, sublinguale

Non dErivE de lOergot Semblable au pramipexole

Traitement symptomatique dyskinEsies v dopamine endogEne au striatum x Neuroprotection?

inhibition des voies gabaergiques x stimulation du globus pallidus externe v Neuroprotection?

Traitement symptomatique Neuroprotection? dyskinEsies v Agent moins sElectif. toxicitE x SElEgiline. sublinguale, transdermique Neuroprotection?

dopamine endogEne au striatum x noradrEnaline au cortex x acEtylcholine au cortex frontal x et ‡ lOhippocampe

be personalized and the appearance of motor compli - cations (motor fluctuations and dyskinesia) and non - motor complications with the progression of the disease obliges several drug adjustments. Dopamine agonists, especially non-ergoline agents (such as ropi - nirole and pramipexole), are increasingly used. Results of clinical trials show that they improve the motor function of ParkinsonOs disease patients, redu - ce motor complications and allow a reduction of the levodopa dose. Unfortunately, pharmacotherapeutic decision making is difficult because of the numerous scientific controversies associated with this disease.

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Vzdy uzivejte pripravek Amiokordin presne podle pokynu sveho lekare. Pokud si nejste jisty(a), poradte se se svym lekarem nebo lekarnikem.

Pocatecni davka: Obvykla pocatecni davka je 1 tableta 3x denne po dobu 8 az 10 dni. V nekterych pripadech muze lekar doporucit zvyseni davky az na 6 tablet denne. Udrzovaci lecba: Pouziva se nejnizsi ucinna davka v zavislosti na odpovedi pacienta. Obvykla davka je pul az 2 tablety denne. Nezadouci ucinky jsou obvykle zavisle na davce; proto by mela byt pouzivana nejmensi ucinna udrzovaci davka za ucelem predchazeni ci snizeni nezadoucich ucinku. Pouziti u deti Presne davkovani u deti urci lekar v zavislosti na telesne hmotnosti ditete. Jestlize jste uzil(a) vice pripravku Amiokordin, nez jste mel(a) Jestlize jste uzil(a) vice pripravku Amiokordin, nez jste mel(a), kontaktujte lekare nebo lekarnika. Jestlize jste zapomnel(a) uzit pripravek Amiokordin Jestlize jste zapomnel(a) uzit pripravek Amiokordin, nemusite se znepokojovat. Nezdvojujte nasledujici davku, abyste nahradil(a) vynechanou davku. Jestlize jste prestal(a) uzivat pripravek Amiokordin Bez predchozi konzultace s lekarem nemente davkovani ani neprerusujte lecbu. Jestlize lecbu prerusite, mohou se poruchy srdecniho rytmu vyzadujici lecbu pripravkem Amiokordin znovu objevit. Mate-li jakekoli dalsi otazky, tykajici se uzivani tohoto pripravku, zeptejte se sveho lekare nebo lekarnika. 4.

MOZNE NEZADOUCI UCINKY

Podobne jako vsechny leky, muze mit i pripravek Amiokordin nezadouci ucinky, ktere se ale nemusi vyskytnout u kazdeho. Amiokordin zpomaluje srdecni tep a u nekterych pacientu muze zpusobit bradykardii (zpomaleny srdecni tep). Pokud mate srdecni tep nizsi nez 55 tepu za minutu, preruste lecbu a poradte se s lekarem. Nezadouci ucinky jsou zarazeny do nasledujicich skupin podle cetnosti vyskytu:

Postihuje vice nez 1 pacienta z 10

Postihuje 1 az 10 pacientu ze 100

Postihuje 1 az 10 pacientu z 1 000

Postihuje 1 az 10 pacientu z 10 000

SOUHRN UDAJU O PRIPRAVKU

KVALITATIVNI A KVANTITATIVNI SLOZENI

Jedna tableta obsahuje amiodaroni hydrochloridum 200 mg. Pomocna latka: laktosa (88,4 mg/tableta). Uplny seznam pomocnych latek viz bod 6.1. 3.

Tablety. Popis pripravku: kulate, bikonvexni tablety, bile az temer bile barvy, na jedne strane s pulici ryhou. Tabletu lze delit na dve stejne poloviny. 4.

4.1 Terapeuticke indikace Amiodaron je indikovan pouze k lecbe tezkych poruch rytmu, ktere neodpovidaji na jinou lecbu nebo kde jina lecba neni mozna. Jsou to:

poruchy sinoveho rytmu (verze fibrilace nebo flutteru, udrzovani sinusoveho rytmu po kardioverzi);

nodalni poruchy rytmu – tachykardie;

komorove poruchy rytmu (zivot ohrozujici predcasne kontrakce komor, komorove tachykardie v salvach, prevence zachvatu komorove tachykardie a fibrilace komor);

poruchy rytmu spojene s Wollf-Parkinson-Whiteovym syndromem.

Vzhledem ke svym farmakologickym vlastnostem je amiodaron indikovan zejmena tam, kde jsou vyse uvedene poruchy rytmu provazeny dalsim srdecnim onemocnenim (koronarni insuficience, srdecni selhavani). Pripravek je urceny k lecbe dospelych a deti od 3 let. 4.2 Davkovani a zpusob podani Inicialni davkovani: behem prvnich 8 az 10 dnu 600 mg amiodaronu denne, rozdelenych do trech dilcich davek. Uvodni davka muze byt zvysena az na 1 200 mg (tj. 6 tablet). Udrzovaci terapie: minimalni ucinnou davku je treba stanovit podle individualni klinicke odpovedi, obvykle se pohybuje mezi 100 mg az 400 mg amiodaronu denne. Amiokordin lze podavat i obden, je tedy mozne uzivat 200 mg amiodaronu (1 tableta) obden nebo 100 mg amiodaronu (1/2 tablety) denne. Vzhledem k protrahovanemu ucinku amiodaronu jsou mozna i terapeuticka okenka (2 dny v tydnu). Deti od 3 let: Pocatecni davka: 8-10 mg amiodaronu/kg/den 8-10 dnu. Davka se redukuje pri adekvatni kontrole

arytmie nebo pri vyskytu nezadoucich ucinku. Udrzovaci davka: 5 mg amiodaronu/kg/den nekolik tydnu s postupnou redukci davky na nejnizsi ucinnou davku az na hodnoty 2,5 mg/kg/den. Tablety se polykaji cele (ale mohou byt i rozdrcene), nezavisle na jidle, zapiji se trochou tekutiny. Tablety by mely byt uzivany pravidelne, ve stejnou denni dobu bud v jednorazove denni davce nebo rozdelene do dvou nebo trech davek denne. 4.3 Kontraindikace

Precitlivelost na amiodaron nebo ostatni slozky pripravku a precitlivelost na jod

Sinusova bradykardie a sinoatrialni bloky

Sick sinus syndrom, pokud pacient nema pace-maker (riziko sinusove zastavy)

Poruchy vedeni vyssiho stupne, pokud pacient nema pace-maker

Onemocneni stitne zlazy

Kombinovana lecba s leky, ktere mohou zpusobit stav "torsades de pointes"

4.4 Zvlastni upozorneni a opatreni pro pouziti

U starsich pacientu muze dojit k vyraznejsimu poklesu tepove frekvence.

Mirny negativne inotropni ucinek nemiva obvykle vliv na funkci leve komory u pacientu se srdecnim selhanim.

Amiodaron zpusobuje zmeny na EKG: prodlouzeni QT useku (prodlouzena repolarizace) s moznym vyvojem vlny U, tyto zmeny jsou projevem jeho farmakologickeho ucinku a nejsou znamkou toxicity.

V pripade vyskytu sinoatrialniho bloku, AV bloku druheho ci tretiho stupne nebo bloku bifascikularniho ramenka, lecba by mela byt ukoncena.

Amiodaron obsahuje jod, v dusledku toho mohou byt vysledky nekterych funkcnich testu stitne zlazy zmeneny (vychytavani radioaktivniho jodu).

Nezadouci ucinky jsou obvykle spojeny se zbytecne vysokymi davkami amiodaronu, je proto treba venovat velkou pozornost stanoveni minimalni ucinne davky.

Pacienty je treba upozornit, aby se behem lecby vyhybali slunecnimu zareni, pripadne pouzivali prislusne ochranne prostredky.

Pacienti s poruchami stitne zlazy v osobni nebo rodinne anamneze by mely uzivat amiodaron, jen je-li to skutecne nutne. Je treba podavat minimalni ucinnou davku a provadet pravidelne klinicke a laboratorni kontroly stitne zlazy.

Je nutne zabranit hypokalemii, pripadne ji upravit, pokud jiz vznikla. Je treba monitorovat QT interval a objevi-li se "torsades de pointes" nemela by byt podavana antiarytmika, ale je treba zavest elektrosystolicky pacing, dale je mozne podat magnezium intravenozne.

Progresivni dyspnoe a kasel bez expektorace mohou souviset s plicni toxicitou amiodaronu. Vcasne rozpoznani plicni toxicity je velmi dulezite, proto je treba provadet pravidelne rtg hrudniku a funkcni testy plic.

Detem je mozne pripravek podavat jen v zavaznych pripadech a jeho podani je nutno peclive zvazit vzhledem k moznym projevum kratkodobe nebo dlouhodobe toxicity.

Dulezite informace o nekterych slozkach pripravku Amiokordin obsahuje laktosu. Pacienti s vzacnymi problemy s intoleranci galaktosy, vrozenym nedostatkem laktasy nebo malabsorpci glukosy a galaktosy by tento lecivy pripravek nemeli uzivat. 4.5 Interakce s jinymi lecivymi pripravky a jine formy interakce Kombinace amiodaronu s leky, ktere mohou vyvolat „torsades de pointes“, jsou kontraindikovany. Jsou to:

antiarytmika: tridy Ia (latky chinidinoveho typu), bepridil, sotalol;

dalsi latky bez antiarytmickeho ucinku: napr. vinkamin, sultoprid, erythromycin intravenozne, pentamidin parenteralne.

Dale nelze doporucit kombinace s temito latkami:

beta-blokatory a nektere blokatory kalcioveho kanalu (verapamil, diltiazem) – muze dojit k porucham automaticity (vazna bradykardie) nebo vedeni;

stimulujici laxativa, ktera mohou zpusobit hypokalemii a tedy riziko „torsades de pointes“, ostatni laxativa pouzivat lze;

flekainid, mexiletin - pri soucasnem uzivani zaroven s amiodaronem muze dojit ke zvyseni jejich plazmatickych hladin a zvysuje se tak riziko zavaznych nezadoucich ucinku (nedoporucuje se ani kombinace s dalsimi antiarytmiky tridy Ib a Ic).

Jen s velkou opatrnosti lze amiodaron kombinovat s nasledujicimi leky:

latky, ktere mohou zpusobit hypokalemii:

- diuretika zpusobujici hypokalemii, samotna i v kombinaci;

- systemove kortikoidy, tetracosactid;

- amfotericin B podavany intravenozne.

Hypokalemie muze zpusobit dalsi prodlouzeni QT intervalu a zvysit riziko ventrikularni arytmie, vcetne „torsades de pointes“. Pokud se soucasne lecbe amiodaronem a vyse zminenymi leky nelze vyhnout, je treba monitorovat QT interval a upravovat hypokalemii, bude-li to nutne. Dalsi interakce:

Peroralni antikoagulancia: Amiodaron potencuje ucinek peroralni antikoagulacni lecby. Vzhledem ke zvysenemu riziku krvaceni je tedy vhodne casteji monitorovat hladinu protrombinu a upravit davkovani antikoagulancia behem terapie amiodaronem a po jejim skonceni.

Digoxin: Mohou se objevit poruchy automaticity (vazna bradykardie) nebo atrioventrikularniho vedeni (synergicke pusobeni). Krome toho nelze vyloucit vzestup plazmaticke hladiny digoxinu (vzhledem k poklesu jeho clearance). Jsou nutne klinicke, laboratorni a EKG kontroly, pripadne uprava davkovani digoxinu.

Fenytoin: Nelze vyloucit vzestup plazmaticke koncentrace fenytoinu se znamkami predavkovani (zvlaste neurologicke priznaky), je nutne klinicke a laboratorni sledovani a pripadna uprava davek fenytoinu.

Celkova anestezie, oxygenoterapie: Byly zaznamenany potencialne vazne komplikace u pacientu s celkovou anestezii: bradykardie neodpovidajici na atropin, hypotenze, poruchy vedeni, snizeny srdecni vydej. Dale bylo zaznamenano nekolik pripadu vaznych respiracnich komplikaci, nekdy i s fatalnim zakoncenim, nejcasteji kratce po chirurgickem vykonu (syndrom akutni respiracni tisne dospelych), ktere lze dat do souvislosti s podanim vyssich koncentraci kysliku. Anesteziolog by mel byt pred operaci vzdy informovan, ze pacient je lecen amiodaronem.

Cyklosporin: Nelze vyloucit vzestup plazmaticke koncentrace cyklosporinu vzhledem k jeho snizene clearance – je treba upravit davky.

Cimetidin . Vede ke zvyseni hladin amiodaronu v krvi.

Soucasne podavani amiodaronu a tricyklickych antidepresiv, fenothiazinu, astemizolu ci terfenadinu zpusobuje poruchy srdecniho rytmu.

4.6 Tehotenstvi a kojeni Vzhledem ke svym ucinkum na stitnou zlazu plodu muze byt amiodaron v tehotenstvi podavan jen ve zvlast zavaznych pripadech, kdy jine zpusoby lecby selhaly nebo nejsou mozne. Lecba by mela trvat jen co nejkratsi dobu. Amiodaron je vylucovan ve vyznamnem mnozstvi do materskeho mleka, v obdobi laktace je tedy kontraindikovan. 4.7 Ucinky na schopnost ridit a obsluhovat stroje U nekterych pacientu muze amiodaron ovlivnit schopnost ridit motorove vozidlo a obsluhovat strojni zarizeni.

4.8 Nezadouci ucinky Nasledujici nezadouci ucinky jsou roztrideny podle organovych systemu a zarazeny do seznamu dle frekvence vyskytu podle nasledujicich konvenci: velmi caste (?10%), caste (?1% a < 10%), mene caste (? 0,1% a < 1%), vzacne (?,01% a < 0,1%), velmi vzacne (< 0,01%), neni znamo (z dostupnych udaju nelze urcit). Poruchy krve a lymfatickeho systemu Velmi vzacne: -

hemolyticka anemie, aplasticka anemie, trombocytopenie

Poruchy imunitniho systemu Neni znamo (z dostupnych udaju): -

angioneuroticky edem (Quinckeho edem)

Endokrinni poruchy (viz bod 4.4) Caste: -

hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus, nekdy smrtelny

syndrom nepatricne sekrece antidiuretickeho hormonu (SIADH)

Poruchy nervoveho systemu Caste: -

extrapyramidovy tres, jehoz regrese se obvykle objevi po snizeni davky nebo vysazeni, nocni mury, poruchy spanku

periferni senzomotoricka neuropatie a/nebo myopatie, obvykle reverzibilni po vysazeni leku (viz bod 4.4)

cerebellarni ataxie, jejiz regrese se obvykle objevi po snizeni davky nebo vysazeni, benigni intrakranialni hypertenze (pseudotumor cerebri), bolest hlavy, zavrate

Poruchy oka Velmi caste: -

mikrodepozita v rohovce obvykle omezena na oblast pod papilou, ktera jsou obvykle rozpoznatelne pouze vysetrenim sterbinovou lampou. Depozita mohou byt spojena s barevnymi kruhy pri oslneni nebo s rozostrenym videnim. Rohovkova mikrodepozita se skladaji z komplexu tukovych depozit a jsou reverzibilni po preruseni lecby. Depozita jsou v zasade povazovana za benigni a nevyzaduji preruseni lecby amiokdaronem.

neuropathie optiku /neuritidy, ktera muze vest k rozvoji slepoty (viz bod 4.4)

Srdecni poruchy Caste: -

bradykardie, prevazne stredne zavazna a zavisejici na davce

zacatek nebo zhorseni arytmie, nekdy nasledovana srdecni zastavou (viz bod 4.4 a 4.5), prevodni poruchy (sinoatrialni blok, AV blok ruzneho stupne) (viz bod 4.4),

vyznamna bradykardie nebo sinusova zastava u pacientu s dysfunkci sinusoveho uzlu a/nebo u starsich pacientu.

Cevni poruchy Velmi vzacne: -

Respiracni, hrudni a mediastinalni poruchy Caste: -

plicni toxicita (hypersenzitivni pneumonitida, alveolarni/intersticialni pneumonitida nebo fibrosa, pleuritida, organizujici se obliterujici bronchioliticka penumonie(BOOP)), nekdy smrtelna (viz bod 4.4)

bronchospazmus u pacientu s vaznou respiracni nedostatecnosti a zvlaste u astmatickych pacientu, po chirurgickem zakroku (mozna interakce s vysokou koncentraci kysliku) (viz bod 4.4 a 4.5)

Neni znamo (z dostupnych udaju nelze urcit): -

Gastrointestinalni poruchy Velmi caste: -

benigni gastrointestinalni priznaky (nauzea, zvraceni, nechutenstvi) obvykle se objevujici pri vzestupnych davkach a ustupujici s poklesem davky

Poruchy jater a zlucovych cest (viz bod 4.4) Velmi caste: -

izolovany vzestup serovych transaminaz, ktery je obvykle stredne zavazny (1,5x az 3x nad normu), objevujici se v zacatku lecby. Toto se muze vratit do normy po snizeni davky nebo dokonce spontanne.

akutni onemocneni jater s vysokymi transaminazami a/nebo zloutenkou, vcetne jaterniho selhani, ktere nekdy byva smrtelne

chronicke onemocneni jater (pseudoalkoholova hepatitida, cirhoza), nekdy smrtelna

Poruchy kuze a podkozni tkane Velmi caste: -

fotosenzitivita (viz bod 4.4)

bridlicove sediva nebo modrava kozni pigmentace v pripadech dlouhodobe lecby vysokymi dennimi davkami; tyto pigmentace pomalu vymizeji po preruseni lecby

zarudnuti v prubehu probihajici radioterapie, kozni vyrazka, obvykle nespecificka, exfoliativni dermatitida, alopecie

Neni znamo (z dostupnych udaju): -

Poruchy reprodukcniho systemu a prsu Velmi vzacne: -

Vysetreni Velmi vzacne: -

vzestup kreatininu v krvi

4.9 Predavkovani Castejsi a zavazne nezadouci ucinky obvykle nasvedcuji predavkovani. Ve vetsine pripadu postacuje snizeni davky nebo docasne preruseni podavani amiodaronu a sledovani pacienta (krevni tlak, EKG). Poziti velkeho mnozstvi tablet muze vest k hypotenzi, bradykardii, porucham atrioventrikularniho vedeni a poskozeni jater. Lecba: vyplach zaludku, podani zivocisneho uhli a solnych laxativ. Pacient by mel byt prisne

monitorovan (zvlaste krevni tlak a EKG). Lecba je symptomaticka. Neexistuje zadne specificke antidotum. Hemodialyza neni ucinnou metodou pro odstraneni amiodaronu z tela. Moznou bradykardii je mozno lecit atropinem, agonisty beta-receptoru, glukagonem nebo docasnym pacemakerem. 5.

5.1 Farmakodynamicke vlastnosti Farmakoterapeuticka skupina: antiarytmikum (III. trida podle Vaughan-Williamsovy klasifikace). Antiarytmicke:

Prodlouzeni 3. faze akcniho potencialu, ktere vede k poklesu proudu drasliku.

Toto prodlouzeni neni ovlivneno srdecni frekvenci.

Snizeni sinusove automaticity vedouci k bradykardii neodpovidajici na podani atropinu.

Nekompetivni alfa - a beta-adrenergni inhibice.

Zpomaleni sinoatrialniho, atrialniho a nodalniho vedeni, ktere je vyraznejsi, pokud je rytmus rychly.

Intraventrikularni vedeni neni ovlivneno.

Prodlouzeni refrakterni periody a snizeni excitability myokardu na atrialni, nodalni i ventrikularni urovni.

Zpomaleni vedeni a prodlouzeni refrakterni periody v pridatnych atrioventrikularnich spojich.

Stredni pokles periferniho cevniho odporu a snizeni srdecni frekvence vedouci k poklesu spotreby kysliku.

Nekompetitivni alfa - a beta-adrenergni inhibice.

Zvyseni koronarniho prutoku diky primemu ucinku na hladke svalstvo koronarnich arteriol.

Udrzovani srdecniho vydeje diky poklesu aortalniho tlaku a periferniho cevniho odporu.

Jine: Amiodaron ma jen mirny negativne inotropni ucinek. 5.2 Farmakokineticke vlastnosti Amiodaron se absorbuje pomalu a promenlive. Distribucni objem je velky (vice nez 66 l/kg, tj. vice nez 5 000 l). Vetsina amiodaronu je distribuovana v adipozni tkani. Vysoce prostupuje organy s velkym zastoupenim adipozni tkane, jako napr. plice, lymfaticke uzliny, srdce, jatra, pankreas, ledviny, svalova tkan a stitna zlaza. Prumerna biologicka dostupnost amiodaronu je priblizne 40 az 50 %. Maximalni plazmaticka koncentrace po jedne davce je dosazena po 2 az 10 hodinach. Pri delsi lecbe se maximalnich koncentraci v plazme dosahuje postupne, behem nekolika tydnu ci mesicu. Amiodaron je metabolizovan hlavne v jatrech a castecne ve streve (tj. ve strevni sliznici). Hlavni metabolicke pochody jsou desethylace (v jatrech) a N-dealkylace (ve strevech). Hlavnim metabolitem amiodaronu je mono-N-desethylamiodaron (desethylamiodaron), ktery je farmakologicky aktivni. Byly take identifikovany dalsi (bezjodove) metabolity; jejich mozna akumulace, farmakodynamicke a toxicke ucinky nebyly dosud plne prozkoumany. Farmakokineticke a farmakodynamicke vlastnosti desethylamiodaronu jsou podobne amiodaronu. Amiodaron se vylucuje prevazne zluci (ve stolici). Jelikoz eliminace moci je nepatrna, u pacientu s renalnim selhanim neni nutna uprava davky. Eliminacni polocas po jedne davce je prumerne 3,2 az 20,7 hodin, clearance je 0,14 az 0,69 l/min. Po delsim podavani je eliminacni polocas velmi dlouhy, tj. 13 az 103 dni (53 ± 24 v prumeru). Po ukonceni lecby eliminace pokracuje nekolik mesicu. Behem prvnich dnu lecby se lek akumuluje v tele. K eliminaci dochazi po nekolika dnech a rovnovazna plazmaticka koncentrace se dosahuje postupne, behem nekolika tydnu ci mesicu. Vzhledem k vyse uvedene charakteristice by mela byt lecba zahajena zavadeci davkou, aby bylo

rychle dosazeno takovych koncentraci ve tkanich, ktere jsou nutne pro terapeutickou ucinnost. Klinicky antiarytmicky ucinek je pozorovan asi za 7 dni a maximalni ucinek za 15 az 30 dni. Po ukonceni lecby terapeuticky ucinek pretrvava 10 dni az jeden mesic. Amiodaron prostupuje placentarni barierou. Take se vylucuje do materskeho mleka. Amiodaron se nevylucuje hemodialyzou nebo peritonealni dialyzou. 5.3 Predklinicke udaje vztahujici se k bezpecnosti Po jednorazovem podani je amiodaron temer netoxicky. Pri opakovanem podani se po dobu nekolika tydnu objevuji nasledujici zmeny:

hyperfunkce stitne zlazy – hyperplasticke a neoplasticke zmeny foliklu u laboratornich potkanu;

dyslipidoza s infiltraci plic a lymforetikularniho systemu makrofagy u psu a potkanu;

fototoxicita a fotosenzibilizace u morcat.

Hodnoty maximalni davky bez toxickeho ucinku jsou nizsi nez 16 mg/kg/den u potkanu a 12,5 mg/kg/den u psu. Ve studiich reprodukcni toxicity byl zaznamenan pokles fertility a vliv na vyvoj potomstva, ale zadne teratogenni ucinky. Amiodaron prechazi do materskeho mleka. Ve studiich mutagenity nevykazovala latka zadny genotoxicky potencial. V ramci studii kancerogenity provadenych na potkanech a mysich se neoplasticke zmeny thyreoidalnich foliklu vyskytly pouze u potkanu. Predpoklada se, ze tyto tumory jsou epigenetickeho puvodu a ze latka sama nema karcinogenni vlastnosti. 6.

6.1 Seznam pomocnych latek Monohydrat laktosy Kukuricny skrob Povidon Bezvody koloidni oxid kremicity Magnesium-stearat (E572) 6.2 Inkompatibility Neuplatnuje se. 6.3 Doba pouzitelnosti 5 let 6.4 Zvlastni opatreni pro uchovavani Uchovavejte pri teplote do 25 C, vnitrni obal uchovavejte v krabicce, aby byl pripravek chranen pred svetlem. 6.5 Druh obalu a velikost baleni Blistr (Al /PVC), pribalova informace, krabicka Velikost baleni: 60 tablet 6.6 Zvlastni opatreni pro likvidaci pripravku Zadne zvlastni pozadavky.

DRZITEL REGISTRACNIHO ROZHODNUTI

KRKA, d. d. Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 8.

DATUM REGISTRACE/DATUM PRODLOUZENI REGISTRACE

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Normaglyc 500 Mg ~ Pribalovy Letak, Skupina, Ucinky, Normaglyc

Normaglyc 500 Mg

Priloha c. 1 k rozhodnuti o zmene registrace sp. zn. sukls125218/2012

Pribalova informace: informace pro pacienta

NORMAGLYC 500 mg, potahovane tablety

NORMAGLYC 850 mg, potahovane tablety

NORMAGLYC 1000 mg, potahovane tablety

Prectete si pozorne celou pribalovou informaci drive, nez zacnete tento pripravek uzivat, protoze obsahuje pro Vas dulezite udaje.

Ponechte si pribalovou informaci pro pripad, ze si ji budete potrebovat precist znovu.

Mate-li jakekoli dalsi otazky, zeptejte se sveho lekare nebo lekarnika.

Tento pripravek byl predepsan vyhradne Vam. Nedavejte jej zadne dalsi osobe. Mohl by ji

ublizit, a to i tehdy, ma-li stejne znamky onemocneni jako Vy.

Pokud se u Vas vyskytne kterykoli z nezadoucich ucinku, sdelte to, prosim, svemu lekari nebo

lekarnikovi. Stejne postupujte v pripade jakychkoli nezadoucich ucinku, ktere nejsou uvedeny v teto pribalove informaci.

Co naleznete v teto pribalove informaci:

1. Co je pripravek NORMAGLYC a k cemu se pouziva

Cemu musite venovat pozornost, nez zacnete pripravek NORMAGLYC uzivat

Jak se pripravek NORMAGLYC uziva

Mozne nezadouci ucinky

Jak pripravek NORMAGLYC uchovavat

Obsah baleni a dalsi informace

Co je pripravek Normaglyc a k cemu se pouziva

Normaglyc obsahuje metformin , coz je lek na leceni diabetu. Patri do skupiny leku nazyvanych biguanidy.

Inzulin je hormon produkovany slinivkou brisni, ktery pomaha telu odebirat z krve glukozu (cukr). Organizmus glukozu pouziva k produkci energie nebo k jejimu ukladani pro budouci pouziti.

Jestlize trpite cukrovkou, slinivka neprodukuje dostatek inzulinu nebo Vase telo neni schopno inzulin produkovany slinivkou spravne vyuzivat. Vede to k vysoke hladine glukozy v krvi. Pripravek Normaglyc napomaha snizovat hladinu glukozy v krvi tak, aby byla pokud mozno v normalu.

Jestlize jste dospely pacient s nadvahou, pomuze Vam dlouhodobejsi uzivani pripravku Normaglyctake redukovat nebezpeci komplikaci, ktere s cukrovkou (diabetem) souviseji.

K cemu se pripravek Normaglyc pouziva

Normaglyc se pouziva k lecbe pacientu s diabetem typu II (kteremu se take nekdy rika „diabetes nezavisly na inzulinu“), kdy se hladinu krevniho cukru nedari dostatecne kontrolovat samotnou dietou a telesnym cvicenim. Pripravek se tedy pouziva hlavne u obeznich pacientu.

Dospeli pacienti mohou Normaglyc uzivat samotny nebo spolecne s jinymi leky k leceni cukrovky (tzn. s peroralnimi leky nebo s inzulinem).

Deti ve veku od 10 let a dospivajici mohou pripravek Normaglyc uzivat samotny nebo spolecne s inzulinem.

Pokud se nebudete citit lepe nebo pokud se Vam pritizi, musite se poradit s lekarem.

Cemu musite venovat pozornost, nez zacnete pripravek Normaglyc uzivat

Neuzivejte pripravek Normaglyc:

jestlize jste alergicky(a) na metformin nebo na kteroukoliv dalsi slozku tohoto pripravku (uvedenou v bode 6);

jestlize mate potize s ledvinami nebo jatry;

jestlize mate nekontrolovanou cukrovku s projevy hyperglykemie nebo ketoacidozy. Ketoacidoza je stav, kdy se v krvi hromadi ketonove latky neboli „ketolatky“. Symptomy zahrnuji bolest zaludku, rychle a hluboke dychani, ospalost nebo dech pachnouci nezvykle po ovoci;

jestlize jste ztratil(a) z organizmu hodne tekutin (dehydratace) – napr. v dusledku dlouhodobych nebo tezkych prujmu nebo opakovaneho zvraceni. Dehydratace muze vest k ledvinovym potizim, ktere mohou vyvolat nebezpeci laktatove acidozy (viz odstavec „Upozorneni a opatreni“);

jestlize mate zavaznou infekci, jako je infekce postihujici plice nebo prudusky ci ledviny. Tezke infekce totiz mohou vest k ledvinovym potizim a ty mohou vyvolat riziko laktatove acidozy (viz odstavec „Upozorneni a opatreni“);

jestlize se lecite na srdecni selhani nebo jste prodelal(a) srdecni zachvat, mate zavazne obehove potize nebo dychaci potize. Muze to vest k nedostatku zasobovani tkani kyslikem, coz Vas muze ohrozit laktatovou acidozou (viz odstavec „Upozorneni a opatreni“);

konzumujete nadmerne alkohol.

Pokud se Vas nektery z vyse uvedenych bodu tyka, informujte o tom sveho lekare jeste predtim, nez zacnete tento lek uzivat.

Urcite se poradte se svym osetrujicim lekarem, jestlize

budete potrebovat takove vysetreni, jako rentgenove nebo radioizotopove, pri nemz se do krevniho reciste injekcne zavadi nejaka kontrastni latka obsahujici jod;

budete potrebovat vetsi chirurgicky zakrok.

Urcitou dobu pred takovym vysetrenim ci chirurgickym zakrokem a urcitou dobu pote je nutne prestat pripravek Normaglyc uzivat. O tom, zda mate behem tohoto obdobi absolvovat nejakou jinou lecbu, rozhodne Vas osetrujici lekar. Je dulezite dodrzovat presne instrukce, ktere Vam da Vas lekar.

Upozorneni a opatreni

Normaglyc muze zpusobit velmi vzacnou, nicmene zavaznou, komplikaci, ktere se rika laktatova acidoza. Byva to zvlaste v pripadech spatneho fungovani ledvin. Symptomy laktatove acidozy zahrnuji zvraceni, boleni bricha se svalovymi krecemi, celkovy pocit nedobreho zdravotniho stavu se silnou unavou a potize s dychanim. Pokud se tato komplikace objevi, bude pravdepodobne nutna okamzita lekarska pomoc. Prestante pripravek Normaglyc o kamzite uzivat a ihned informujte sveho lekare.

Normaglyc sam o sobe nevyvolava hypoglykemii (tzn. prilis nizkou hladinu krevniho cukru). Riziko hypeglykemie vsak existuje, jestlize uzivate Normaglyc soubezne s jinymi pripravky na lecbu cukrovky, ktere mohou hypoglykemii vyvolavat (jako jsou sulfonylmocoviny, inzulin, meglitinidy).Pokud se tedy objevi symptomy hypoglykemie jako slabost, zavrate, zvysene poceni, rychle buseni srdce, poruchy zraku ci potize s koncentraci, pomuze obvykle snist nebo vypit neco, co obsahuje cukr.

Dalsi lecive pripravky a pripravek Normaglyc

Pokud musite dostat do krevniho obehu injekci kontrastni latky obsahujici jod, napr. pri rentgenovem nebo radioizotopovem vysetreni, musite Normaglyc na urcitou dobu pred a po takovem vysetreni prestat uzivat (viz vyse uvedeny odstavec „Urcite se poradte se svym osetrujicim lekarem, jestlize“).

Sveho osetrujiciho lekare informujte, pokud soubezne s pripravkem Normaglyc uzivate nektery z dale uvedenych pripravku. Budete pravdepodobne potrebovat castejsi monitorovani hladin krevniho cukru nebo Vam bude muset lekar upravit davkovani pripravku Normaglyc:

diuretika (uzivana k odvodu vody z organizmu tim, ze se produkuje vice moci);

beta-2 agonisty jako salbutamol nebo terbutalin (urcene k leceni astmatu);

kortikosteroidy (uzivane k leceni rady stavu jako tezke zanety kuze nebo pri astmatu).

Informujte sveho lekare nebo lekarnika o vsech lecich, ktere uzivate, ktere jste v nedavne dobe uzival(a) nebo ktere mozna budete uzivat, a to vcetne volne prodejnych leku.

Pripravek Normaglyc s jidlem, pitim a alkoholem

Pri uzivani tohoto leku nepijte alkohol. Ten muze totiz zvysovat nebezpeci vzniku laktatove acidozy, a to zvlaste v pripade, ze mate jaterni potize nebo trpite podvyzivou. Toto upozorneni se tyka i leku obsahujicich alkohol.

Tehotenstvi a kojeni

Behem tehotenstvi budete k lecbe cukrovky potrebovat inzulin. Informujte sveho osetrujiciho lekare, pokud jiz jste tehotna, pokud se domnivate, ze byste mohla byt tehotna, nebo pokud otehotneni planujete, aby mohl v dusledku Vaseho stavu lecbu zmenit. Metformin je vylucovan do materskeho mleka. Pokud planujete kojit sve dite, poradte se se svym lekarem o moznosti alternativni lecby.

Rizeni dopravnich prostredku a obsluha stroju

Sam o sobe pripravek Normaglyc nevyvolava hypoglykemii (tzn. prilis nizkou hladinu krevniho cukru). Nebude mit tedy ani vliv na schopnost ridit motorova vozidla nebo obsluhovat stroje.

Jestlize vsak uzivate Normaglyc soubezne s jinymi pripravky na lecbu cukrovky, ktere mohou hypoglykemii vyvolavat (jako jsou derivaty sulfonylmocoviny, inzulin, meglitinidy), je nutna zvlastni opatrnost. Symptomy hypoglykemie zahrnuji slabost, zavrate, zvysene poceni, rychle buseni srdce, poruchy zraku nebo potize s koncentraci. Pokud tedy takove symptomy pocitite, vyhnete se rizeni motorovych vozidel i obsluze stroju.

Jak se pripravek Normaglyc uziva

Vzdy uzivejte tento pripravek presne podle pokynu sveho lekare. Pokud si nejste jisty(a), poradte se se svym lekarem nebo lekarnikem.

Normaglyc nemuze nahradit prospesnost zdraveho zivotniho stylu. Dodrzujte i nadale rady sveho osetrujiciho lekare tykajici se diety a pravidelne cvicte.

Deti ve veku od 10 let a dospivajici obvykle zahajuji lecbu 500 mg nebo 850 mg pripravku Normaglycjednou denne. Maximalni denni davka je 2000 mg a uziva se ve dvou nebo trech dilcich davkach. Lecba deti ve veku od 10 do 12 let je vhodna pouze na zaklade konkretniho doporuceni osetrujiciho lekare, nebot u teto vekove kategorie neni s uzivanim tohoto pripravku mnoho zkusenosti.

Dospeli pacienti obvykle zacinaji uzivat 500 mg nebo 850 mg pripravku Normaglyc dvakrat ci trikrat denne. Maximalni denni davka je 3000 mg a uziva se ve trech dilcich davkach.

Uzivate-li take inzulin, Vas lekar Vam poradi, jak mate zacit Normaglyc uzivat.

Lekar Vam upravi davku pripravku Normaglyc podle hodnot krevniho cukru. Urcite je dobre byt s lekarem v pravidelnem kontaktu. Zvlaste dulezite je to u deti a dospivajicich nebo u starsich pacientu.

Lekar bude take minimalne jednou rocne kontrolovat funkci ledvin. U starsich pacientu nebo pri zhorsene funkci ledvin budou pravdepodobne nutne jeste castejsi kontroly.

Jak se pripravek Normaglyc uziva

Tablety se uzivaji s jidlem nebo po nem. Zabrani se tak vyskytu nezadoucich ucinku na zazivani.

Tablety se uzivaji nerozdrcene a nezvykaji se. Je vhodne kazdou tabletu zapit sklenici vody.

Pri uzivani jedne davky denne si tabletu vezmeme rano (pri snidani).

Pri uzivani dvou dilcich davek denne si tabletu vezmeme rano (pri snidani) a vecer (pri veceri).

Pri uzivani tri dilcich davek denne si tabletu vezmeme rano (pri snidani), v poledne (pri obede) a vecer (pri veceri).

Poradte se se svym lekarem ci lekarnikem, pokud mate po urcite dobe uzivani pripravku Normaglycpocit, ze je jeho ucinek prilis silny nebo prilis slaby.

Jestlize jste uzil(a) vice pripravku Normaglyc, nez jste mel(a)

Jestlize jste uzil(a) vice pripravku Normaglyc, nez jste mel(a), muzete dostat laktatovou acidozu. Symptomy laktatove acidozy zahrnuji zvraceni, bolest bricha se svalovymi krecemi, celkovy pocit nedobreho zdravotniho stavu se silnou unavou a ztizenym dychanim. Obratte se neprodlene na sveho osetrujiciho lekare nebo lekarnika.

Jestlize jste zapomnel(a) pripravek Normaglyc uzit

Nezdvojnasobujte nasledujici davku, abyste nahradil(a) vynechanou davku. Dalsi davku si vezmetev obvyklem case.

Mate-li jakekoli dalsi otazky tykajici se uzivani tohoto pripravku, zeptejte se sveho lekare nebo lekarnika.

4. Mozne nezadouci ucinky

Podobne jako vsechny leky muze mit i tento pripravek nezadouci ucinky, ktere se ovsem nemusi vyskytnout u kazdeho. Vyskytnout se mohou nasledujici vedlejsi ucinky:

Velmi caste vedlejsi ucinky ( vyskytuji se u vice nez 1 z 10 lidi )

Zazivaci potize jako pocit nevolnosti, zvraceni, prujem, bolest bricha a ztrata chuti k jidlu. Tyto nezadouci ucinky se objevuji nejcasteji na pocatku lecby pripravkem Normaglyc. V takovem pripade pomaha rozlozit si davky do celeho dne a uzivat je s jidlem nebo bezprostredne po nem. V pripade pretrvavajicich priznaku prestante Normaglyc uzivat a informujeme o tom sveho lekare .

Caste vedlejsi ucinky (vyskytuji se u mene nez 1 z 10 lidi)

Zmeny vnimani chuti.

Velmi vzacne vedlejsi ucinky ( vyskytuji se u mene nez 1 z 10 000 lidi )

Laktatova acidoza. Jde o velmi vzacnou - nicmene zavaznou - komplikaci, a to zvlaste v pripade spatneho fungovani ledvin. Pokud se tato komplikace objevi, budete pravdepodobne potrebovat okamzitou lekarskou pomoc. Symptomy laktatove acidozy jsou zvraceni, bolest bricha se svalovymi krecemi, celkovym pocitem nedobreho zdravotniho stavu se silnou unavou a dychacimi potizemi. V takovem pripade prestante Normaglyc okamzite uzivat a neprodlene vyhledejte sveho osetrujiciho lekare.

Kozni reakce jako zarudnuti pokozky (erythema), svedeni nebo svediva vyrazka (koprivka / urticaria).

Nizke hladiny vitaminu B12 v krvi.

Odchylky od normalnich hodnot jaternich testu nebo hepatitida (zanet jater; muze to vest k unavenosti, ztrate chuti k jidlu, ubytku hmotnosti se zezloutnutim kuze ci ocniho belma nebo bez jejich zezloutnuti). Pokud se tyto potize vyskytnou, prestante tento lek uzivat.

Deti a dospivajici

Informace o uzivani tohoto pripravku detmi nebo dospivajicimi nejsou sice hojne, ale i tak prokazuji, ze se nezadouci ucinky podobaji svym charakterem a zavaznosti tem, ktere se vyskytuji u dospelych.

Pokud u Vas vyskytne kterykoli z nezadoucich ucinku, sdelte to svemu lekari nebo lekarnikovi. Stejne postupujte v pripade jakychkoli nezadoucich ucinku, ktere nejsou uvedeny v teto pribalove informaci.

Jak pripravek Normaglyc uchovavat

Uchovavejte tento pripravek mimo dohled a dosah deti. Pokud se pripravkem Normaglyc leci dite, doporucuje se rodicum a osetrovatelum, aby na uzivani pripravku dohlizeli.

Tento lecivy pripravek nevyzaduje zadne zvlastni podminky uchovavani.

Nepouzivejte tento pripravek po uplynuti doby pouzitelnosti uvedene na obalu ci blistru za napisem Pouzitelne do ('EXP'). Doba pouzitelnosti se vztahuje k poslednimu dni uvedeneho mesice.

Nevyhazujte zadne lecive pripravky do odpadnich vod nebo domaciho odpadu. Zeptejte se sveho lekarnika, jak nalozit s pripravky, ktere jiz nepouzivate. Tato opatreni pomahaji chranit zivotni prostredi.

Obsah baleni a dalsi informace

Co Normaglyc 500 mg/ 850 mg/ 1000 mg obsahuje

- Lecivou latkou je metforminum; ten je pritomen ve forme metformini hydrochloridum.

Jedna potahovana tableta obsahuje 500 mg metformini hydrochloridum, coz odpovida 390 mg metforminum.

Jedna potahovana tableta obsahuje 850 mg metformini hydrochloridum, coz odpovida 663 mg metforminum.

Normaglyc 1000 mg:

Jedna potahovana tableta obsahuje 1000 mg metformini hydrochloridum, coz odpovida 780 mg metforminum.

- Pomocnymi latkami jsou:

Jadro tablety: Povidon, magnesium-stearat.

Potahova vrstva: Hypromelosa, makrogol.

Jak pripravek Normaglyc 500 mg/ 850 mg/ 1000 mg vypada a co obsahuje toto baleni

Bile, kulate, bikonvexni, potahovane tablety s vyrazenym znacenim „A“ na jedne strane a „60“ na druhe strane;

Bile, kulate, bikonvexni, potahovane tablety s vyrazenym znacenim „A“ na jedne strane a „61“ na druhe strane;

NORMAGLYC 1000 mg:

Bile, ovalne, bikonvexni, potahovane tablety s vyrazenym znacenim „A“ na jedne strane a „62“ na druhe strane. Tablety maji nefunkcni rysku, takze je nelze delit.

Normaglyc 500 mg/ 850 mg/ 1000 mg je balen v blistrovem baleni.

NORMAGLYC 500 mg / 850 mg:

Kazda krabicka obsahuje 20/28/30/40/42/50/56/60/70/80/84/90/98/100/120/200/300/400 potahovanych tablet v blistrovem baleni s tim, ze kazdy blistr obsahuje 10 nebo 14 potahovanych tablet.

NORMAGLYC 1000 mg:

Kazda krabicka obsahuje 20/30/40/50/60/70/80/90/100/120 potahovanych tablet v blistrovem baleni s tim, ze kazdy blistr obsahuje 10 potahovanych tablet.

Na trhu nemusi byt vsechny velikosti baleni.

Drzitel rozhodnuti o registraci

Jelfa SA, 21 Wincentego Pola St, 58-500 Jelenia Gora, Polsko

Ares, Odyssey Business Park, West End Road, South Ruislip HA4 6QD, Velka Britanie

21 Wincentego Pola Str. 58-500 Jelenia Gora, Polsko

Tento lecivy pripravek je registrovan v clenskych statech EEA pod nasledujicimi nazvy:

Normaglyc 500mg/850mg/1000mg филмирани таблетки

Normaglyc 500mg/850mg/1000mg potahovane tablety

Normaglyc 500mg/850mg/1000mg filmom obalene tablety

Tato pribalova informace byla naposledy revidovana 4.7.2012

NORMAGLYC 500 mg, potahovane tablety

NORMAGLYC 850 mg, potahovane tablety

NORMAGLYC 1000 mg, potahovane tablety

KVALITATIVNI A KVANTITATIVNI SLOZENI

Normaglyc 500 mg:

Jedna potahovana tableta obsahuje 500 mg metformini hydrochloridum, coz odpovida 390 mg metforminum.

Normaglyc 850 mg:

Jedna potahovana tableta obsahuje 850 mg metformini hydrochloridum, coz odpovida 663 mg metforminum.

Normaglyc 1000 mg:

Jedna potahovana tableta obsahuje 1000 mg metformini hydrochloridum, coz odpovida 780 mg metforminum.

Uplny seznam pomocnych latek viz bod 6.1.

Normaglyc 500 mg:

Bile, kulate, bikonvexni, potahovane tablety s vyrazenym znacenim „A“ na jedne strane a „60“ na druhe strane;

Normaglyc 850 mg:

Bile, kulate, bikonvexni, potahovane tablety s vyrazenym znacenim „A“ na jedne strane a „61“ na druhe strane;

Normaglyc 1000 mg:

Bile, ovalne, bikonvexni, potahovane tablety s vyrazenym znacenim „A“ na jedne strane a „62“ na druhe strane. Tablety maji nefunkcni rysku, takze je nelze delit.

Lecba diabetes mellitus druheho typu, zvlaste u pacientu s nadvahou, u nichz samotna dietni opatreni a cviceni nevedou k adekvatni kontrole glykemie.

U dospelych se pripravek Normaglyc muze uzivat v monoterapii nebo v kombinaci s jinymi peroralnimi leky proti diabetu nebo s inzulinem.

U deti starsich deseti let a u dospivajicich se pripravek Normaglyc smi pouzivat v monoterapii nebo v kombinaci s inzulinem.

U diabetiku druheho typu s nadvahou, kteri byli po selhani dietnich opatreni leceni metforminemhydrochloridem jako lekem prvni volby, bylo prokazano snizeni diabetickych komplikaci (viz bod5.1).

Davkovani a zpusob podani

Monoterapie a kombinace s jinymi peroralnimi leky proti diabetu

Obvykla zahajovaci davka je 500 mg nebo 850 mg metforminu hydrochloridu 2krat az 3krat denne pri jidle nebo po nem.

Po 10 az 15 dnech se davka upravuje podle vysledku mereni glykemie. Pomale navysovani davky muze vest k lepsi toleranci zazivacim traktem.

Maximalni doporucovana davka metforminu hydrochloridu je 3 g denne, ktere se uzivaji rozdelene ve trech dilcich davkach.

Pri zamyslenem prechodu z jineho peroralniho antidiabetika se puvodni lek vysadi a zahaji sepodavani metforminu hydrochloridu ve vyse uvedenem davkovani.

Kombinace s inzulinem

Pro dosazeni lepsi kontroly hladiny krevniho cukru se muze metformin hydrochlorid a inzulin podavat v kombinacni terapii. Metformin hydrochlorid se podava v obvykle zahajovaci davce 500 mg nebo 850 mg metforminu hydrochloridu 2krat nebo 3krat denne, zatimco davkovani inzulinu se upravuje podle vysledku mereni hladin krevniho cukru.

Vzhledem k moznemu zhorseni funkci ledvin u starsich pacientu se ma davkovani metforminu hydrochloridu odpovidajicim zpusobem upravit. Proto je nutne pravidelne sledovani ledvinovych funkci (viz bod 4.4).

Deti a dospivajici

Monoterapie a kombinace s inzulinem

Pripravek Normaglyc se muze uzivat u deti od 10 let a u dospivajicich.

Obvykla pocatecni davka je 500 mg nebo 850 mg metforminu hydrochloridu jednou denne pri jidle ci po nem.

Po 10 az 15 dnech se davka upravuje na zaklade vysledku mereni hladin glukozy v krvi. Pomale navysovani davky muze vest k lepsi toleranci zazivacim traktem. Maximalni doporucovana davka metforminu hydrochloridu je 2 g denne, ktere se uzivaji rozdelene ve dvou nebo trech dilcich davkach.

Hypersenzitivita na lecivou latku nebo na kteroukoli pomocnou latku uvedenou v bode 6.1;

Diabeticka ketoacidoza, diabeticke pre-koma;

Selhani ledvin nebo dysfunkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min);

Akutni stavy potencialne vyvolavajici zmenu ledvinovych funkci jako:

prodelany infarkt myokardu,

Jaterni nedostatecnost, akutni intoxikace alkoholem, alkoholismus.

4.4 Zvlastni upozorneni a opatreni pro pouziti

Laktatova acidoza je vzacna, nicmene zavazna, metabolicka komplikace (s vysokou umrtnosti, neni-liokamzite zahajena prislusna lecba), ktera se muze objevit v dusledku kumulace metforminu. Pripady laktatove acidozy, hlasene u pacientu lecenych metforminem, se vyskytovaly predevsim u diabetiku s vyznamnym selhavanim ledvin. Incidence vyskytu laktatove acidozy se muze a ma byt snizenaposouzenim dalsich souvisejicich rizikovych faktoru, jako je nedostatecna kontrola diabetu, ketoza, dlouhodobejsi hladoveni, nadmerna konzumace alkoholu, jaterni nedostatecnost a jakykoliv stav souvisejici s hypoxii.

Nebezpeci laktatove acidozy se musi zvazit v pripade nespecifickych priznaku, jako jsou svalove krece se zazivacimi potizemi jako bolest bricha a tezka astenie.

Laktatova acidoza je charakterizovana acidotickou dusnosti, bolesti bricha a hypotermii s naslednym komatem. Mezi laboratorni nalezy pri diagnoze patri snizena hodnota pH, plazmaticke hodnoty laktatu nad 5 mmol/l a zvyseny aniontovy deficit a zvyseny pomer laktat/ pyruvat. V pripade podezreni na metabolickou acidozu se metformin musi vysadit a pacient musi byt neprodlene hospitalizovan (viz bod 4.9).

Protoze se metformin vylucuje ledvinami, je nutne pred zahajenim lecby a dale v nize uvedenychintervalech provadet stanoveni clearance kreatininu (muze byt odhadnut z hladin seroveho kreatininu podle Cockcrofta a Gaulta):

alespon jednou rocne u pacientu s normalni funkci ledvin,

alespon dvakrat az ctyrikrat rocne u pacientu s clearance kreatininu na dolni hranici normalniho rozpeti hodnot a u starsich pacientu.

Zhorsena funkce ledvin je u starsich osob casta a byva asymptomaticka. Zvlastni pozornost se musi venovat situacim, kdy muze dojit ke zhorseni renalni funkce, napr. pri zahajovani lecby antihypertensivy nebo diuretiky ci zahajeni lecby nesteroidnimi protizanetlivymi pripravky.

Podavani jodovanych kontrastnich latek

Protoze intravaskularni podavani jodovanych kontrastnich latek pri radiologickych vysetrenich muze vest k selhani ledvin, musi se podavani metforminu pred vysetrenim nebo v jeho prubehu prerusit. Dalsi lecba se smi zahajit az za 48 hodin, a to pouze po opetovnem vysetreni renalnich funkci a overeni jejich normalni funkce (viz bod 4.5).

Metformin se musi vysadit 48 hodin pred planovanou operaci, ktera se bude provadet pod celkovou, misni nebo periduralni anestezii. Lecbu lze opet zahajit az 48 hodin po operaci nebo po zahajeni peroralni vyzivy, a to teprve po potvrzeni navratu k normalni funkci ledvin.

- Vsichni pacienti musi pokracovat v diete s pravidelnym dennim rozlozenim prijmu cukru. Pacienti

s nadvahou maji pokracovat v diete s omezenym prisunem energie.

- Obvykle laboratorni testy zamerene na monitorovani diabetes maji byt provadeny pravidelne.

- Metformin sam o sobe nevyvolava hypoglykemii, je vsak treba dbat opatrnosti pri podavani

v kombinaci s inzulinem nebo jinymi peroralnimi antidiabetiky (napr. s derivaty sulfonylmocoviny nebo meglitinidy).

Deti a dospivajici

Pred zahajenim lecby metforminem musi byt potvrzena diagnoza diabetes mellitus druheho typu.

V jednoletych kontrolovanych klinickych studiich nebyly zjisteny zadne ucinky metforminu na rust a dospivani, dlouhodobejsi udaje tykajici se techto ukazatelu vsak nejsou k dispozici. Proto se v teto souvislosti doporucuje peclive monitorovani lecby metforminem u deti, a to zvlaste v predpubertalnim veku.

Deti ve veku od 10 do 12 let

V kontrolovanych klinickych studiich u deti a dospivajicich bylo sledovano pouze 15 subjektu ve veku mezi 10 a 12 lety. Ucinnost a bezpecnost metforminu u techto deti se sice nelisily od ucinnosti a bezpecnosti u starsich deti a dospivajicich, avsak pri predepisovani pripravku detem ve veku mezi 10 a 12 lety se doporucuje zvlastni opatrnost.

Interakce s jinymi lecivymi pripravky a jine formy interakce

Soubezne podavani se nedoporucuje v nasledujicich pripadech

Akutni intoxikace alkoholem je spojena se zvysenym rizikem vzniku laktatove acidozy, a to zvlaste v pripade:

hladoveni nebo spatne vyzivy;

Je nezbytne vyhnout se konzumaci alkoholu nebo lecivych pripravku s obsahem alkoholu.

Jodovane kontrastni latky

Intravaskularni podani jodovanych kontrastnich latek muze vest k selhani ledvin, coz vyvolava akumulaci metforminu a zvysene nebezpeci laktatove acidozy.

Pred takovym vysetrenim nebo v jeho prubehu se musi metformin vysadit. Podavani se nema zahajit drive nez po 48 hodinach a teprve po opetovnem posouzeni funkce ledvin a overeni jejich normalni funkce (viz bod 4.4).

Kombinace vyzadujici pri uzivani opatrnost:

Lecive pripravky s vnitrni hyperglykemickou ucinnosti, jako glukokortikoidy (systemove nebolokalni podani) a sympatomimetika. Muze byt nezbytne provadet casteji mereni glukozy v krvi, zvlaste na pocatku lecby. Pokud je to nutne, ma byt davkovani metforminu upraveno s ohledem na tyto pripravky.

Diuretika, predevsim klickova, mohou zvysit riziko laktatove acidozy diky potencialu snizovat funkci ledvin.

Fertilita, tehotenstvi a kojeni

Nekontrolovany diabetes v prubehu tehotenstvi (tehotensky ci trvaly) je spojen se zvysenym rizikem kongenitalnich abnormalit a perinatalni mortality.

Omezene udaje o podavani metforminu tehotnym zenam nenaznacuji zvyseny vyskyt kongenitalnich malformaci.

Studie reprodukcni toxicity na zviratech nenaznacuji skodlive ucinky na tehotenstvi, embryonalni

nebo fetalni vyvoj, porod nebo postnatalni vyvoj.

Pokud zena planuje tehotenstvi nebo je tehotna, nedoporucuje se k lecbe diabetu podavat metformin. K udrzovani hladiny glukozy v krvi co nejblize k normalni urovni, aby se snizilo riziko malformaci plodu, se pouziva inzulin.

Metformin prechazi do lidskeho materskeho mleka. U kojenych deti/ novorozencu nebyly pozorovany zadne nezadouci ucinky. Protoze vsak jsou data pouze omezena, nedoporucuje se kojit behem uzivani metforminu. Je treba rozhodnout, zda kojeni prerusit s ohledem na prinos kojeni a mozne riziko nezadoucich ucinku metforminu pro dite.

Ucinky na schopnost ridit a obsluhovat stroje

Monoterapie metforminem nevyvolava hypoglykemii, a proto nema zadny vliv na schopnost ridit nebo obsluhovat stroje.

Pacienty je vsak treba upozornit na nebezpeci hypoglykemie pri uzivani metforminu v kombinaci s jinymi lecivymi pripravky proti diabetu (derivaty sulfonylmocoviny, inzulin, meglitinidy).

Pri lecbe metforminem se mohou vyskytnout nasledujici nezadouci ucinky. Frekvence vyskytu je definovana nasledujicim zpusobem:

Velmi caste (? 1/10)

Caste (? 1/100 az < 1/10)

Mene caste (? 1/1 000 az < 1/100)

Vzacne (? 1/10 000 az < 1/1 000)

Velmi vzacne (< 1/10 000)

Neni znamo ( z dostupnych udaju nelze urcit).

V kazde skupine cetnosti jsou nezadouci ucinky uvadeny podle zavaznosti v sestupnem poradi.

Poruchy nervoveho systemu:

Caste: Poruchy vnimani chuti

Velmi caste: Gastrointestinalni poruchy jako nevolnost, zvraceni, prujem, bolest bricha a ztrata chuti k jidlu. Tyto nezadouci ucinky se vyskytuji nejcasteji pri zahajeni lecby a ve vetsine pripadu ustupuji samovolne. Pro jejich predchazeni se doporucuje uzivat metformin ve dvou az trech dilcich dennich davkach s jidlem nebo po jidle. Tolerance gastrointestinalniho traktu se take zlepsuje v dusledku pomaleho navysovani davky.

Poruchy kuze a podkozni tkane:

Velmi vzacne: Kozni reakce jako erythema, svedeni, koprivka

Poruchy metabolismu a vyzivy:

Velmi vzacne: Laktatova acidoza (viz bod 4.4.).

Pokles vstrebavani vitaminu B12 s poklesem serovych hladin pri dlouhodobem uzivani metforminu. O takove etiologii lze uvazovat, pokud se u pacienta rozvine megaloblasticka anemie.

Poruchy jater a zlucovych cest:

Velmi vzacne: Ojedinela hlaseni abnormalnich hodnot jaternich testu nebo hepatitida ustupujici po vysazeni metforminu.

Publikovane vysledky, vysledky post-marketingoveho sledovani i kontrolovana klinicka hodnoceni u omezeneho poctu pediatrickych pacientu ve veku od 10 do16 let lecenych metforminem po dobu jednoho roku potvrzuji nezadouci ucinky, ktere jsou co do povahy a zavaznosti podobne nezadoucim ucinkum hlasenym u dospelych pacientu.

Hypoglykemie nebyla hlasena, pokud se metformin podaval v davkach do 85 g, laktatova acidoza sevsak za podobnych okolnosti vyskytla. Vyrazne predavkovani metforminem nebo soucasny vyskyt rizikovych faktoru muze vest k laktatove acidoze. Laktatova acidoza vyzaduje nalehavou lekarskou pomoc a musi se lecit pri hospitalizaci pacienta. Nejucinnejsim zpusobem odstraneni laktatu a metforminu je hemodialyza.

Farmakoterapeuticka skupina: leky snizujici obsah krevniho cukru; biguanidy

ATC kod: A10BA02

Metformin je biguanid s antihyperglykemickymi ucinky snizujici jak bazalni, tak postprandialni plazmatickou glukozu. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevede ke vzniku hypoglykemie.

Metformin muze pusobit tremi mechanizmy ucinku, a sice:

snizenim produkce glukozy v jatrech tim, ze inhibuje glukoneogenezi a glykogenolyzu

ve svalu tim, ze zvysuje citlivost inzulinu, zlepsuje periferni vychytavani a vyuziti glukozy

a zpomalenim absorpce glukozy ve streve.

Metformin stimuluje intracelularni syntezu glykogenu tim, ze pusobi na glykogensyntazu.

Metformin zvysuje transportni kapacitu vsech typu membranovych transporteru glukozy (GLUT).

Nezavisle na ucinku na glykemii ma metformin u cloveka priznive ucinky na metabolizmus lipidu. V kontrolovanych strednedobych nebo dlouhodobych klinickych studiich bylo u terapeutickych davekprokazano, ze metformin snizuje hladiny celkoveho cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridu.

Prospektivni randomizovana studie (UKPDS) prokazala dlouhodoby pozitivni vliv na intenzivni kontrolu glukozy v krvi u dospelych pacientu trpicich diabetem druheho typu.

Analyza vysledku u pacientu s nadvahou lecenych metforminem po selhani samotne diety prokazala nasledujici skutecnosti:

Vyznamne snizeni absolutniho rizika jakychkoliv komplikaci souvisejicich s diabetem u skupiny lecene metformin (29,8 pripadu/1000 pacientu rocne) ve srovnani se skupinou se samotnou dietou (43,3 pripadu/1000 pacientu rocne), p=0,0023, a ve srovnani proti skupinam lecenymsulfonylmocovinou nebo inzulinem v monoterapii (40,1 pripadu/1000 pacientu rocne), p=0,0034;

Vyznamne snizeni absolutniho rizika umrtnosti souvisejici s diabetem: metformin 7,5 pripadu/1000 pacientu rocne, samotna dieta 12,7 pripadu/1000 pacientu rocne, p=0,017;

Vyznamne snizeni absolutniho rizika celkove umrtnosti: metformin 13,5 pripadu/1000 pacientu rocne ve srovnani se skupinou se samotnou dietou 20,6 pripadu/1000 pacientu rocne (p=0,011) a ve srovnani proti skupinam lecenym sulfonylmocovinou nebo inzulinem v monoterapii 18,9 pripadu/1000 pacientu rocne (p=0,021);

Vyznamne snizeni absolutniho rizika infarktu myokardu: metformin 11 pripadu/1000 pacientu rocne, samotna dieta 18 pripadu/1000 pacientu rocne (p=0,01).

U metforminu, podavaneho v ramci lecby druhe linie v kombinaci se sulfonylmocovinou, nebyla klinicka prospesnost prokazana

U diabetu prvniho typu se u vybranych pacientu uzivala kombinace metforminu a inzulinu. ale klinicka prospesnost teto kombinace nebyla formalne urcena.

Kontrolovane klinicke studie u omezene pediatricke populace ve veku 10-16 let, lecene po dobu jednoho roku, prokazala podobnou odezvu glykemicke kontroly jako u dospelych.

Po peroralnim podani davky metforminu hydrochloridu je tmax dosazeno za 2,5 hodiny. Absolutni biologicka dostupnost u tablet 500 mg nebo 850 mg metforminu hydrochloridu cini u zdravych subjektu priblizne 50-60 %. Ve stolici bylo po peroralni davce zjisteno 20 – 30 % nevstrebane frakce.

Po peroralnim podani je vstrebavani metforminu hydrochloridu saturovatelne a neuplne. Predpoklada se, ze farmakokinetika vstrebavani metforminu hydrochloridu neni linearni.

Pri doporucovanych davkach a doporucenem davkovacim rezimu metforminu hydrochloridu se ustalene plazmaticke koncentrace dosahuji do 24 az 48 hodin a obvykle nedosahuji hodnot 1 mikrogramu/ml. V kontrolovanych klinickych sledovanich nepresahovaly maximalni plazmaticke hladiny metforminu hydrochloridu (Cmax) hodnotu 4 mikrogramu/ml, a to ani u nejvyssich davek.

Jidlem se vstrebavani metforminu hydrochloridu co do rozsahu snizuje a mirne zpozduje. Po podani davky 850 mg byla zjistena o 40 % nizsi maximalni plazmaticka koncentrace, o 25 % nizsi AUC (plocha pod krivkou) a 35 minutove prodlouzeni casu do dosazeni maximalni plazmaticke koncentrace. Klinicky vyznam techto zjisteni neni jasny.

Distribuce v organizmu

Vazba na plazmaticke proteiny je nepatrna. Metformin hydrochlorid vstupuje do erytrocytu. Maximum v krvi je mensi nez maximum v plazme a dosahuje se priblizne ve stejnou dobu. Cervene krvinky predstavuji s velkou pravdepodobnosti sekundarni kompartment distribuce. Prumerny distribucni objem (Vd) se pohyboval mezi 63-276 l.

Metformin hydrochlorid se vylucuje v nezmenene forme moci. U cloveka nebyly zjisteny zadne metabolity.

Eliminace z organizmu

Renalni clearance metforminu hydrochloridu je >400 ml/min, coz svedci o skutecnosti, ze se metformin hydrochlorid vylucuje glomerularni filtraci a tubularni sekreci. Po podani peroralni davky je zdanlivy terminalni polocas vylucovani priblizne 6,5 hodiny.

Pri zhorseni ledvinovych funkci se renalni clearance snizuje umerne ke kreatininu, a proto se eliminacni polocas prodluzuje. Tato skutecnost vede ke zvysenym hladinam metforminu hydrochloridu v plazme.

Deti a dospivajici

Studie s jednorazovymi davkami: Po podani jednorazovych davek metforminu hydrochloridu 500 mg vykazovali pediatricti pacienti podobny farmakokineticky profil jako ten, ktery je zaznamenavan u zdravych dospelych.

Studie s opakovanymi davkami: Udaje jsou omezeny pouze na jednu studii. Po opakovanych davkach 500 mg podavanych dvakrat denne po dobu 7 dni u pediatrickych pacientu se maximalni plazmaticka koncentrace (Cmax) a systemova expozice (AUC0-t) ve srovnani s diabetiky lecenymi opakovanymi davkami 500 mg dvakrat denne po dobu 14 dni snizovaly priblizne o 33 % respektive o 40 %. Protoze

se davka individualne titruje podle glykemicke kontroly, nema toto zjisteni zadny zasadni klinicky vyznam.

Predklinicke udaje vztahujici se k bezpecnosti pripravku

Konvencni studie farmakologicke bezpecnosti, toxicity opakovanych davek, genotoxicity, karcinogenniho potencialu a reprodukcni toxicity neposkytuji predklinicke udaje, ktere by vykazovaly nejake zvlastni nebezpeci pro cloveka.

Seznam pomocnych latek